Качественный и количественный состав гормональных контрацеп-тивов продолжается совершенствоваться и расширяться. В настоящее время по рекомендациям ВОЗ доза эстрогенного компонента в комбинированных ОК не должна превышать 35 мкг этинилэстрадиола (низкодозированные контрацепти вы).
Комбинированные оральные контрацептивы — самый популярный метод контрацепции.
Так, в Германии эти препараты используют более 30% женщин в возрасте от 15 до 45 лет, а в Нидерландах — более 40% женщин этой возрастной группы, в Бельгии и Франции — 50% (Лахнит У., 1997). Помимо высокой эффективности и низкой частоты побочных эффектов, оральные контрацептивы удобны в применении (в отличие от многих методов контрацепции), не создают неудобств в интимной сфере. Синтезированные в настоящее время комбинированные оральные контрацептивы подразделяются на два основных типа:
• монофазные: с постоянной на протяжении приема ежедневной дозой эстрогена и гестагена;
• многофазные: двух- и трехфазные, с переменной дозой эстрогена и ге-стагена, имитирующие колебания содержания естественных яичниковых гор-монов в течение нормального менструального цикла.
Контрацептивное действие OK осуществляется на различных уровнях системы гипоталамус—гипофиз-яичники—матка-маточные трубы. Этот механизм включает в себя подавление гонадотропной функции гипофиза посредством торможения выработки синтезируемых гипоталамусом рили-зинг-гормонов, что приводит к торможению овуляции и временной стерильности. Доказано и непосредственное тормозящее действие оральных контрацептивов на функцию яичников. Яичники при применении КОК уменьшаются в размерах, содержат много атретических фолликулов, секреция эстрогенов яичниками снижается почти в два раза. Эндометрий также претерпевает изменения: подвергается быстрой регрессии в пролиферативной фазе цикла и преждевременной секреторной трансформации, иногда наблюдаются атрофические изменения, которые оказывают антиимплантационный эффект. Также под влиянием гормональных контрацептивов замедляется перистальтика маточных труб и прохождение по ним яйцеклетки.
КОК способствует изменению биохимического состава цервикальной слизи, а отсутствие в ней циклических изменений, свойственных нормальному менструальному циклу, делает ее вязкой, что значительно ухудшает пенетрацию сперматозоидов.
Комбинированные оральные контрацептивы при правильном применении обладают практически 100-процентной эффективностью. В настоящее время наиболее объективным показателем контрацептивной эффективности является индекс Перля, отражающий частоту наступления беременности у 100 женщин в течение 1 года применения препаратов. При использовании КОК индекс Перля колеблется от 0,01 до 0,04. Большим преимуществом таблетированных препаратов является их хорошая переносимость и обратимость действия; помимо высокой надежности они отвечают повышенным требованиям безопасности.
В целях повышения безопасности средств и методов контрацепции ВОЗ в 1996 г. опубликовала рекомендации о их приемлемости. Согласно этим рекомендациям, всех пользователей контрацепции в соответствии с их состоянием можно распределить на 4 категории. Причем, под состоянием предложено понимать как биологические особенности пользователя, в том числе возраст и репродуктивный анамнез, так и различные патологические процессы и заболевания.
К категории I должны относиться лица, состояние которых позволяет пользоваться методом контрацепции без ограничений при любых обстоятельствах.
К категории II — пользователи, у которых преимущества метода превы-шают теоретический и подтвержденный риск его использования. Подобным лицам метод контрацепции рекомендуется при условии обязательного после-дующего наблюдения врачом.
К категории III следует относить пользователей, которым метод, как правило, не рекомендуется, так как риск его использования обычно превышает преимущество. Исключение составляют случаи, когда более подходящий метод или средство недоступны или неприемлемы.
Категорию IV составляют лица, которым из-за высокого риска расстройства здоровья противопоказано использование метода контрацепции.
Важно отметить, что вступление в силу этих рекомендаций, с одной стороны, дало возможность более гибко и четко выбирать потребителя и метод защиты от нежеланного зачатия, с другой — позволило существенно сократить список абсолютных противопоказаний к гормональной контрацепции.
Абсолютными противопоказаниями к применению комбинированных оральных контрацептивов являются:
• тромбофлебит, тромбоэмболические заболевания, церебро-васкулярные инсульты, инфаркт миокарда (в анамнезе);
• острое заболевание печени (гепатит);
• маточные кровотечения неясной этиологии;
• курение (более 15 сигарет в день) в возрасте старше 35 лет.
Особое внимание исследователи уделяют влиянию эстроген-гестагенных препаратов на сердечно-сосудистую систему. Обобщая результаты эпидемиологических исследований, можно сделать вывод, что для некурящих женщин моложе 40 лет прием ОК является низким фактором риска и статистически достоверно не связан с повышением частоты сердечно-сосудистых заболеваний, если не присутствуют дополнительные факторы (наследственная предрасположенность, сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания, ожирение, курение).
В настоящее время установлено, что наиболее частой среди генетически детерминированных вариантов является тромбофилия, обусловленная аномалией фактора Y (фактор Y Лейден). Этот дефект вызывает резистентность к активированному протеину С (РАПС) — важнейшему естественному антикоагулянту, что приводит к повышению генерации тромбина, гиперкоагуляции и, при определенных условиях развитию тромбоза. Доказано, что носители фактора Y Лейден составляют 20—30% среди больных с первым эпизодом глубокого венозного тромбоза, 50% среди больных семейной тромбофилией и 70% среди имевших рецидивы тромбозов (Dahlback В., Hildebrand В., 1995; Ress D.C. et al., 1995). Общеизвестно, что тромбофилическое действие оральных контрацептивов связано с эстрогенным компонентом. Установлено, что эстрогены оказывают стимулирующее влияние на миокард, вызывают гиперволемию, повышение ударного и минутного объема сердца. Увеличение объема циркулирующей крови обусловлено увеличением продукции альдостерона, повышением реабсорбции натрия и ростом осмотического давления крови. Гиперволемия и активация системы ренин-ангиотензин могут способствовать развитию артериальной гипертонии.
У ряда женщин с высокими факторами риска может возникнуть гипер-тензия. При этом факторами риска развития транзиторной гипертензии являются: возраст старше 40 лет, наследственная предрасположенность, заболевания почек, повышение массы тела более 50% от нормы, гипертензия во время беременности. Нормализация показателей АД, как правило, происходит после отмены орального контрацептива без дополнительного назначения гипотензивных препаратов.
КОК повышают в крови содержание ряда факторов свертывания крови, а также компонентов системы фибринолиза, аналогично изменениям системы гемостаза во время беременности. Особенно меняются уровни витамин К-зависимых факторов свертывания крови II, YII, IX, наряду с этим увеличивается содержание антифибринолизина, плазминогена, фактора агрегации тромбоцитов, при этом снижается уровень антитромбина III, толерантность к гепарину, уменьшается время свертывания и венозный кровоток. Нарушения механизмов адекватного взаимодействия свертывающей системы (протромбин, факторы X, IX, YII, XI, XII и прекалликреин, а также кофакторы Y, YIII, тканевой фактор, высокомолекулярный кининоген) и противосвертывающей системы (антитромбин III и протеины С и S ведут к повышению риска тромбоза у пациенток с врожденным дефицитом данных факторов.
Оральные контрацептивы при определенных условиях могут оказывать влияние на свертывающую систему крови. Доказано, что при использовании КОК имеется более высокий по сравнению с контрольной группой риск развития венозных тромбозов и тромбоэмболии у женщин, имеющих следующие факторы риска: интенсивное курение, значительное повышение массы тела, гипертоническая болезнь, тяжелая форма сахарного диабета, возраст старше 40 лет, гиперлипопротеинемия. Так, частота венозных тромбозов в год на 1000 женщин составляет 1,3 среди не принимающих гормональные контрацептивы, 3,0 — среди использующих этот метод контрацепции и 5,9 — среди беременных женщин (Farmer R., 1995, 1997).
Иногда при приеме КОК отмечается снижение толерантности к глюкозе у женщин, исходно имеющих нарушения углеводного обмена или наследственную предрасположенность к ней. Клинические испытания микродозированных КОК не выявили значимых изменений уровня глюкозы крови натощак в динамике исследования.
Следует отметить, что у женщин, страдающих сахарным диабетом и использующими оральные контрацептивы, необходимо контролировать уровень сахара крови.
Согласно данным ряда авторов, влияние современных КОК на липидный спектр крови зависит не только от их химической структуры, но также и от исходного уровня липидов у конкретной пациентки. Это определяет важность учета фактора наследственности.
При приеме КОК иногда выявляется снижение уровня витаминов, что связано со снижением их абсорбции в кишечнике, но, как правило, не приводит к дефициту витаминов и не требует дополнительного их назначения.
Доказано положительное влияние КОК на минеральный обмен. Так, женщины, использующие гормональные контрацептивы, имеют большую массу костной ткани, что связано с повышением концентрации Са+ в плазме крови и его отложением в костях, что способствует профилактике постмено-паузального остеопороза (Benninr H., 2000).
Следует подчеркнуть, что длительное применение комбинированных гормональных контрацептивов способствует увеличению костной массы, что, в свою очередь, ведет к уменьшению риска возникновения остеопороза в постменопаузе (Barid D.T, Glaiser A.F., 1993; Rosenberg M. et al., 1999).
При назначении КОК подросткам до 18 лет следует учитывать, что при неустановившемся менструальном цикле они могут способствовать более раннему закрытию центров роста эпифизов костей, что является нежелатель-ным.
Доказано, что использование оральных контрацептивов способствует снижению риска развития железодефицитной анемии. Это обусловлено уменьшением потери крови во время менструальноподобных реакций, которые, как правило, значительно короче и менее обильны, чем менструации.
У части женщин в течение первого месяца и очень редко после второго месяца применения комбинированных ОК возможно возникновение побочных реакций, которые принято объединять в своеобразный симптомокомплекс, обозначаемый как «псевдобеременность».
Так, появление тошноты, головокружения, отеков, обильных менстру-альноподобных реакций связано преимущественно с влиянием эстрогенного компонента ОК. Такие жалобы, как увеличение массы тела, раздражительность, повышенная утомляемость, депрессия, снижение либидо, появление акне чаще связывают с гестагенным компонентом оральных контрацептивов. Некоторые побочные реакции, такие как головная боль, нагрубание молочных желез, межменструальные кровянистые выделения, могут быть результатом воздействия обоих компонентов контрацептивного препарата.
Выраженность побочных реакций, а следовательно и индивидуальная приемлемость комбинированных оральных контрацептивов, обусловлена по-мимо типа и дозы стероидных компонентов в препарате исходным состоянием здоровья женщины, использующей этот метод предупреждения беременно-сти.
Исследования, проведенные в последние годы, указывают на положи-тельное лечебное и профилактическое действие эстроген-гестагенных препаратов, которое непосредственно не связано с их контрацептивным эффектом. При применении этих препаратов снижается риск развития следующих заболеваний и патологических состояний: рак яичников и эндометрия, доброкачественные опухоли молочной железы, функциональные кисты яичников, миома матки, эндометриоз, воспалительные заболевания органов малого таза, внематочная беременность, нарушения менструального цикла, железодефицитная анемия и ревматоидный артрит (Прилепская В.Н., 2002; Vessey M.P., 1993; Crosignani et al., 2000).
Комбинированная оральная контрацепция снижает риск воспалительных заболеваний органов малого таза в 2 раза. Это происходит благодаря воздействию гестагенного компонента препаратов на цервикальную слизь, которая затрудняет восходящее проникновение различных возбудителей инфекции в матку, маточные трубы, яичники.
Доказано, что прием комбинированных оральных препаратов снижает риск развития рака эндометрия, что связано не только с антипролиферативным воздействием препаратов на эндометрий, но и с непосредственным тормозящим влиянием на митотическую активность миометрия. При этом защитное действие оральных контрацетивов зависит от длительности контрацепции и сохраняется еще в течение 5 и более лет после прекращения приема препаратов.
Оральные контрацептивы обеспечивают долгосрочный «отдых» яичником в результате подавления овуляции. Это способствует профилактике доброкачественных функциональных кист и рака яичников. Применение КОК в течение 4 лет и более способствует снижению риска развития карциномы яичника на 40%. Использование комбинированных оральных контрацептивов позволяет избежать 28 операциий по поводу функциональных кист яичников на каждые 100 000 женщин в год (Chilvers С., 1994; Vessey M.P., 1995).
Известно, что длительное применение КОК способствует снижению ча-стоты оперативных вмешательств у гинекологических больных, в частности диагностических выскабливаний эндометрия в 2 раза и более.
Монофазные оральные контрацептивы высоко эффективны в профилактике и лечении некоторых форм эндометриоза. Так, по данным Т.Я.Пшеничниковой (1993), эффективность лечения монофазными оральными контрацептивами при малых формах эндометриоза и аденомиозе I степени составила 58%. Кроме того, они способствуют восстановлению генеративной функции у многих больных, благодаря ребаунд-эффекту.
Весьма важным является и то, что в настоящее время выявлено снижение риска развития и частоты доброкачественных новообразований молочных желез у женщин, применяющих комбинированные оральные контрацептивы, что связывают с их ингибирующим влиянием на пролиферативные процессы этого органа (La Vecchia С. et al., 1996).
Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о том, что польза от приема КОК намного превышает риск их использования. Так, М.Potts (1992) обнаружил, что женщины моложе 30 лет, применяющие КОК постоянно в течение 5 лет, увеличивают продолжительность своей жизни.
Существующее до сих пор среди практикующих врачей мнение об опасности длительного применения гормональной контрацепции без перерывов на 2-4 мес. не только мало обосновано, но и вредно. Во время перерывов нежелательная беременность возникает у каждой четвертой молодой женщины (Guillenbaud, 1996). Наоборот, вполне правомерна точка зрения современных специалистов о возможности и необходимости приема КОК без перерывов так долго, пока существует необходимость в контрацепции. По данным V.Bagwell и соавт. (1996), благотворное действие КОК на репродуктивную систему усиливалось по мере увеличения продолжительности их применения, а защитный эффект препаратов был выражен гораздо сильнее у сексуально активных женщин, начавших прием КОК в молодом возрасте. Частота последующего бесплодия у женщин, применяющих КОК, оказалась в сотни раз меньшей, чем у сверстниц, имевших роды и аборты без использования контрацепции (Harlap, 1991).
Как уже было сказано, монофазные эстроген-гестагенные препараты содержат постоянную дозу входящих в их состав эстрогенного и гестагенного компонентов, но отличаются по соотношению этих компонентов (табл. 14.1), что позволяет индивидуализировать их назначение.
В России зарегистрированы препараты, в состав которых включен дез-огестрел (марвелон, мерсилон, регулон и новинет), гестоден (фемоден, логест, линдинет) и норгестимат (силест).
По количеству эстрогенного компонента в составе таблетки все КОК подразделяются на высокодозированные и низкодозированные. К высокодозированным относятся препараты, содержащие 50 мкг этинилэстрадиола (ноновлон, овидон). В состав низкодозированных включен ЕЕ в дозе 30—35 мкг (марвелон, регулон, фемоден, минизистон, микрогинон, ригевидон, тризистон, триквилар, трирегол, триновум и пр.). Микродозированные комбинированные оральные контрацептивы содержат количество ЕЕ, равное 20 мкг (мерсилон, логест, новинет, линдинет). Меньшая доза эстрогенов, например 10 мкг, нарушает процессы синтеза белковых рецепторов в эстрогенозависимых органах и тканях, в частности, в матке, коже, костной системе. Подобное снижение дозы ЕЕ стало возможным только с изобретением прогестагенов третьего поколения. Высокая способность прогестагенов третьего поколения избирательно блокировать только прогестероновые рецепторы и тем самым оставлять не занятыми эстрогеновые рецепторы, обусловила улучшение эстрогенных эффектов ЕЕ на органы-мишени.
Таблица 14.1 Монофазные комбинированные оральные контрацептивы
Преимущества микродозированных КОК заключаются в снижении риска эстрогенозависимых побочных эффектов (тошнота, задержка жидкости, нагрубание молочных желез, головные боли), отсутствие клинически значимого влияния на систему гемостаза, липидный спектр крови, возможность использования женщинами позднего репродуктивного возраста и в перименопаузе.
