Глюкокортикоиды и минералокортикоиды
Начало применения глюкокортикоидов в качестве лекарственных средств относится к 40-м гг. XX века.
Практическое применение в качестве препаратов из естественных глюкокортикоидов нашли кортизон и гидрокортизон. Кортизон, однако, чаще, чем другие глюкокортикоиды, вызывает побочные явления и, в связи с появлением более эффективных и безопасных препаратов в настоящее время имеет ограниченное применение. В медицинской практике используют естественный гидрокортизон или его эфиры.
Синтетические аналоги гормонов глюкокортикоидов и минералокортикоидов нашли клиническое применение. В частности, многочисленные аналоги глюкокортикоидов используются как мощные противовоспалительные средства. Повышенный или пониженный уровень в крови любого из этих гормонов приводит к очень тяжелым, иногда угрожающим жизни последствиям. [9]
Основными минералокортикоидами, секретируемыми корой надпочечников, являются альдостерон и дезоксикортикостерон.
Ранее в клинической практике широко использовали препараты дезоксикортикостерона ацетат и дезоксикортикостеронатриметилацетат. Их применяли при нарушениях функции надпочечников, при болезни Аддисона, а также при миастении, адинамии, гипохлоремии и других заболеваниях, связанных с нарушениями минерального обмена. Естественный альдостерон не может использоваться для заместительной терапии, т.к. полностью метаболизируется при первом прохождении через печень и малодоступен. В настоящее время в качестве лекарственного средства с высокой минералокортикоидной активностью, сравнимой с активностью альдостерона, широко применяют флудрокортизон.
Стероидные противовоспалительные лекарственные препараты находят широкое применение в терапии воспалительных процессов различной этиологии. Однако они обладают серьезными побочными эффектами. Это обуславливает необходимость поиска новых структур, обладающих высоким уровнем противовоспалительной активности. [14]
Эстрогены и гестагены
Женские половые гормоны продуцируют яичники.
Некоторые синтетические соединения обладают эстрогенной активностью и при этом имеют фармакологические преимущества. Большинство модификаций направлено на ослабление метаболизма печени, чтобы препараты можно было принимать перорально. Одним из первых синтетических эстрогенов был диэтилстильбестрол, используемый в качестве перорального контрацептива.
Эстрогенные препараты применяют при патологических состояниях, связанных с недостаточной функцией яичников: при первичной и вторичной аменорее, вторичной половой недостаточности, гипоплазии полового аппарата и вторичных половых признаков, при климактерических или посткастрационных расстройствах, для профилактики и лечения остеопороза в период менопаузы, при бесплодии, слабости родовой деятельности, переношенной беременности и др. Иногда их назначают также при гипертонической болезни у женщин в климактерическом периоде и при спазмах периферических сосудов.
Показаниями к применению гестагенов являются нарушения функции яичников, связанные с недостаточностью желтого тела, дисфункциональные маточные кровотечения, нарушения менструального цикла (аменорея, олигоменорея, альгоменорея) и др.
На основе гестагенов и эстрогенов (а также андрогенных и антиандрогенных препаратов, с добавлением в некоторых случаях веществ из других фармакологических групп) создано большое количество комбинированных лекарственных средств, в т.ч. «антиклимактерических» и препаратов для лечения онкологических заболеваний. Необходимо учитывать, что наряду с основным действием они могут оказывать побочные эффекты, свойственные входящим в их состав компонентам.
Гормональные препараты, содержащие гестагены, эстрогены или их сочетания применяют также в качестве пероральных контрацептивов.
В медицинской практике андрогены (гестринон, местеролон, тестостерон) применяют в форме различных эфиров, поскольку в противном случае они быстро превращаются в организме в неактивные соединения. Препараты андрогенов, в первую очередь, используют у мужчин при пониженной секреции половых гормонов (гипогонадизме).
У тестостерона имеется традиционная область его применения, его эфиры, как и некоторые другие стероиды в медицине, назначаются мальчикам в случае задержки полового развития. В некоторых случаях эфиры тестостерона назначаются женщинам.
Но на этом использование стероидов в медицине не заканчивается. Уже давно ведутся попытки изобретения фармакологического контрацептива для мужчин, не имеющего особых побочных эффектов, как например женские контрацептивы. В восьмидесятые такие исследования проводились над тестостероном (тестостерон энантат). Безопасность таких инъекций, как и другие стероиды в медицине, было полностью подтверждена, за 12 месяцев у мужчин, принимающих тестостерон для данной цели, не было зафиксировано не единого случая проявления побочных эффектов. Немного хуже дело обстоит с надежностью, она составляет где-то 80 процентов. Исследования на данную тему, на тему стероиды в медицине, продолжаются, и по сей день, так, например, в Северной Америке сразу несколько лабораторий занято решением данной проблемы.
Благодаря недавним исследованиям удалось установить, что повышенный уровень содержания естественного тестостерона в крови мужчины приводит к снижению риска развития болезни Альцгеймера. Так, например, у пациентов в возрасте наблюдался серьезный прогресс в улучшении памяти. Так же тестостерон способен понизить шансы проявления остеопороза и увеличить плотность костей и костных тканей, что опять-таки весьма неплохо, особенно данное известие должно обрадовать пожилых мужчин.
Препарат оксиметолон, производное дигидротестостерона, изначально использовался только для лечения анемии, а уже сегодня, вместе с оксандролоном он используется в интенсивной терапии людей больных СПИДом и в некоторых случаях у людей, страдающих онкологическими заболеваниями. Оксиметолон, входит в число опаснейших стероидов, считается, что вред стероидов оксиметолона оказывает сильнейшее токсичное воздействие на печень.
Сводная таблица по применению стероидов в медицине представлена в приложение №1.
Используемые лекарственные препараты на основе стероидов
Противовоспалительные препараты стероидов.
Стероидные противовоспалительные средства назначают при заболеваниях,связанных с различнымивоспалительнымипроцессами в
Ї ревматизм, остеохондроз, межпозвоночные грыжи, люмбаго и т.п.;
Ї отдельные кожные болезни;
Ї заболевания кроветворных органов;
Ї некоторые виды гепатитов;
Ї болезни аллергической этиологии (бронхиальная астма, атопический дерматит, крапивница и т.д.)
Ї системные болезни соединительной ткани (красная волчанка, дерматомиозит, склеродермия).
В связи с тем, что стероидные препараты являются производными гормона — кортизола, длительное их применение может сопровождаться целым рядом побочных проявлений. Среди побочных эффектов можно выделить:
образование или обострение язвенной болезни пищевода;
повышение свертываемости крови;
у женщин может наблюдаться маскулинизация (обретение свойств мужского организма).
Чтобы не допустить названных проявлений и привыкания к стероидам, срок их применения обычно ограничивают двумя неделями. К тому же рекомендуется для снижения побочных эффектов стероидные препараты принимать после приема пищи. [19]
Стероидные средства быстро и эффективно устраняют болевой синдром. Список стероидных обезболивающих препаратов, предлагаемых фармацевтическим производством, с каждым годом расширяется. В число популярных стероидов входят:
Комбинированные оральные контрацептивы.
Комбинированные оральные контрацептивы содержат два компонента: синтетические эстроген и гестаген. Их классифицируют по количественному содержанию эстрогена и по химической структуре гестагена. В качестве эстрогенного компонента в большинстве препаратов используется этинилэстрадиол. Вторым компонентом комбинированных препаратов могут быть вещества с гестагенным эффектом — левоноргестрел (минизистон, ригевидон, триквилар, три-регол), гестоден (логест), дезогестрел (новинет, регулон), ципротерона ацетат (диане-35), диеногест (жанин).
В зависимости от дозы эстрогена выделяют следующие комбинированные оральные контрацептивы:
А) высокодозированные, содержащие 50 мкг и более этинилэстрадиола (нон-овлон, овидон);
Б) низкодозированные, содержащие 35—30 мкг этинилэстрадиола (регулон, жанин);
В) микродозированные, содержащие 20 мкг и менее этинилэстрадиола (новинет, логест).
Антиэстрогенное действие направлено на подавление эффектов, вызываемых эстрогенами. Большинство таких антагонистов действуют, конкурируя с эстрадиолом за его внутриклеточные рецепторы.
Кломифен-цитрат отличается особенно высоким сродством к рецепторам эстрогенов в гипоталамусе. Его вначале предполагали использовать как противозачаточное средство, но оказалось, что он обладает противоположным действием. Под действием кломифена часто наблюдается одновременное созревание многих фолликулов, что может приводить к многоплодной беременности.[9]
Нафоксидин и тамоксифен в качестве антагонистов эстрогена используют для лечения эстроген-зависимого рака молочной железы.
Лекарственные формы тестостерона в настоящий момент разнообразны имеют доказанную эффективность и безопасность. К ним относятся препараты для внутримышечного введения, субдермального и трансдермального применения, таблетированные формы.
Тестостерона ундеканоат (Андриол) хорошо усваивается при оральном применении, однако из-за быстрого распада в печени не позволяет адекватно поддерживать достаточный уровень тестостерона в крови. Метилтестостерон устойчив к печеночным ферментам, однако его применение в настоящее время ограничено из-за доказанной гепатотоксичности.
Инъекционные формы тестостерона длительного действия. Была получена гидрофобная молекула тестостерона, позволяющая продлить действие препарата. При внутримышечном введении масляного депо гидрофобного тестостерона происходит его медленное высвобождение, обусловливающее пролонгированное действие.
Тестостерона энантат и тестостерона ципионат обладают сходными фармакокинетическими свойствами. При передозировке данных препаратов уровни эстрадиола и дигидротестостерона в крови могут превышать нормальные значения. Преимуществом данных препаратов является низкая стоимость лечения и возможность получения высоких концентраций тестостерона в крови. К недостаткам относятся боль в месте инъекции и необходимость частых визитов к врачу для повторного введения препарата.
В настоящее время разработана новая парентеральная форма тестостерона ундеканоата (Небидо), позволяющая получить длительное, устойчивое повышение уровня тестостерона в крови.
Трансдермальные формы тестостерона представлены в виде пластырей и гелей. Для достижения наилучшего эффекта показано их ежедневное применение. Суточная доза тестостерона при таком способе введения составляет 5-10 мг. Преимуществом трансдермальных препаратов является возможность получения стабильных уровней тестостерона в течение всего времени действия. Наиболее частым побочным эффектом при использовании пластырей является раздражение кожи в месте аппликации, что не характерно для гелевой формы. Индивидуальные особенности кожной абсорбции могут потребовать удвоения суточной дозы.
В приложение № 2 приводится диаграмма с указанием средней стоимости лекарственных препаратов вышеперечисленных групп стероидов. Ассортимент стероидных препаратов весьма широк, поэтому в диаграмме указаны те, которые наиболее распространены в аптечных сетях нашего города.
Лекарственное растительное сырье богатое стероидами
В лекарственном растительном сырье встречаются стероиды следующих типов:
Стероидные алкалоиды представляют собой стероидные соединения, в которых сочетаются свойства как алкалоидов, так и стероидных сапонинов.
Стероидные алкалоиды широко распространены в растениях семейства пасленовых, у различных видов паслена, особенно у паслена дольчатого, содержащего стероидные гликоалкалоиды.
Близкие стероидные гликоалкалоиды найдены, в ботве картофеля, помидоров, баклажан, красного перца, в паслене черном и паслене сладко-горьком. Эти травы при переработке могуть дать агликон, соласодин и другие стероиды, пригодные для синтеза кортизона. Гликоалкалоиды характерны также для рода чемерица. [5]
В морском луке, применявшемся в качестве лекарства еще древними египтянами и римлянами, содержатся вещество структуры стероидных буфогенинов (входят в состав яда жаб). [15]
В различных видах чемерицы содержатся вератровые алкалоиды Вератровые алкалоиды, подобно сердечным гликозидам, стимулируют работу сердца при недостаточности кровообращения. Действие алкалоидов на возбудимые ткани заключается в усилении утечки ионов калия с одновременным ослаблением вытеснения ионов натрия. Кроме того, вератровые алкалоиды обладают гипотензивным действием. Недостатком, сдерживающим внедрение вератровых алкалоидов в клиническую практику, является их небольшая терапевтическая широта, т. е. разница между терапевтической дозой и минимальной токсической дозой. Одним из алкалоидов, у которого эта разница достаточно велика, является гермитрин.
В растениях семейств кутровых и самшитовых содержатся алкалоиды, в основе которых лежит прегнан. Наиболее важный алкалоид из этой группы — конессин — используется как амебоцидное средство и в качестве исходного соединения для частичного синтеза альдостерона. [13]
Растительные стерины- это группа соединений, входящих в состав клеточных мембран многих растений. Они могут быть найдены в цельных зернах, овощах, бобовых, орехах и некоторых фруктах. Их химическая структура схожа со структурой холестерина у людей и по сути является типом фито-холестерина.
Исследованиями доказано, что растительные стерины и станолы способствуют снижению уровня холестерина в крови. Производители пищевых продуктов решили извлечь из этого выгоду, сделав обычную еду еще более «полезной». Они стали выделять эти фитоэстеролы из природных источников, концентрировать и добавлять в обычные пищевые продукты, которые в обычном состоянии их не содержат — маргарины, майонезы, йогурты, апельсиновый сок, сухие завтраки, и многое другое.
За последние годы во всем мире были проведены многочисленные клинические исследования по оценке эффективности различных видов пищевых продуктов, обогащенных растительными стеринами и станолами. Полученные в многочисленных международных исследованиях данные дают веские основания полагать, что такие функциональные продукты могут с успехом использоваться в комплексе немедикаментозных мероприятий как в первичной, так и во вторичной профилактике атеросклероза.
Стероидные сапонины содержатся преимущественно в различных видах наперстянки и диоскореи. Они действуют подобно сапонинам терпенового ряда, вызывая гемолиз. [5]
Стероидные сапонины, полученные из корневищ травянистой многолетней лианы диоскореи, применяют для лечения атеросклероза и гипертонии.Стероидные сапонины близки к гормонам и их используют в настоящее время для синтеза стероидных гормонов, в том числе прогестерона,который сам по себе является лечебным препаратом и, кроме того, служит исходным сырьем для получения кортизона.
Сердечные гликозиды — соединения стероидного ряда, у которых стероидная часть молекулы играет роль агликона (в этом случае его называют генином) некоторых моно- или олигосахаридов. В небольших количествах они возбуждают сердечную деятельность и используются в кардиологии. В больших же дозах являются сердечными ядами. Выделяют эти соединения из различных видов наперстянки, ландыша, горицвета и других растений. [12]
К генинам сердечных гликозидов растительного происхождения относятся дигитоксигенин и строфантидин.
Ученым уже на протяжении некоторого времени известен механизм регуляции роста и развития растений при помощи особого растительного стероида — брассиностероида, однако до сих пор неизвестными оставались некоторые моменты, касающиеся производства и регуляции этого растительного стероида.
Брассиностероиды относительно новый класс фитогормонов.
Брассинолид- первый представитель этого класса-был выделениз полевой репы. [13]
Ученые говорят, что они сейчас фактически исследуют растительный вариант гормона роста человека — соматотропина.
Последние исследования показали, что брассиностероиды оказывают прямое воздействие на внешние раздражители, способствуют росту клеток и увеличивают стойкость растений к патогенам.
Сводная таблица по содержанию стероидов в лекарственном растительном сырье представлена в приложение №3.
Функциональные группы стероидного цикла влияют на физико-химические свойства гормонов и их аналогов. На использовании этих свойств основаны способы испытаний на подлинность, количественное определение, установлены условия хранения и стабильность лекарственных веществ.[3]
Физико-химические методы широко используются на всех этапах фармакопейного анализа стероидов. В настоящее время используются следующие методы анализа стероидных гормонов: УФ-спектроскопии, ИК-спектроскопии, метод ТСХ и метод ВЭЖХ.
