Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (SERM). Эстрогеновые рецепторы принадлежат к группе рецепторов, регулирующих транскрипцию. Женский половой гормон эстрадиол является агонистом этих рецепторов. Существует несколько препаратов, которые являются антагонистами эстрогена.

Интересно, что их эффекты связаны с агонистами эстрогенов в определенных тканях. Вероятно, это объясняется тем, что каждый лиганд индуцирует специфическую конформацию эстрогенового рецептора. Комплексылиганд-эстрогеновый рецептор взаимодействуютс коактиваторами или репрессорами на определенной последовательности гена.

Корегуляторы отличаются в различных тканях, давая возможность каждому SERM формироватьтканеспецифическую активность. Терапевтически значимо то, что виды эстрогеновых и антиэстрогеновых эффектов отличаются по химической структуре вещества среди препаратов данного класса.

Полезно сравнивать профиль активности SERM с эстрадиолом, в частности, в отношении эффектов, которые наблюдаются в постменопаузе. При длительном введении эстрадиола риск рака эндометрия увеличивается. Одновременное введение гестагена предупреждает данный эффект. Рак молочной железы встречается чаще, так же как и тромбоэмболические заболевания.

Эстрадиол эффективно купирует климактерические приливы и потливость. После длительного лечения он снижает частоту переломов вследствие остеопороза заснет предупреждения потери эстрогензависимой части костной массы. Тем не менее эстрогены больше не рекомендуют использовать с этой целью из-за неблагоприятного соотношения пользы и риска.

а) Кломифен — производное стильбена, которое вводится внутрь при лечении женского бесплодия. Будучи антагонистом эстрогеновых рецепторов в аденогипофизе, он ослабляет подавление эстрадиолом секреции гонадотропина по принципу обратной связи. Итоговое повышение высвобождения ФСГ вызывает ускорение созревания фолликулов незрелой яйцеклетки.

Например, кломифен можно использовать при лечении расстройств желтой фазы, связанных с нарушением созревания фолликула или при лечении синдрома поликистоза яичников. Поскольку его можно применять только в определенные дни овариального цикла, необходим препарат, которые можно вводить длительно.

б) Тамоксифен — производное стильбена, которое используется при метастазирующем раке молочной железы для блокады эстрогенной стимуляции, вызывающей рост опухолевых клеток. Как смешанный антагонист/частичный агонист эстрогена тамоксифен скорее усиливает, а не ослабляет климактерические жалобы.
В то же время он проявляет агонистические свойства, которые интересны как потенциальный фактор риска,когда планируется использование препарата для профилактики рака молочной железы.

в) Ралоксифен одобрен для лечения и профилактики остеопороза. Как показано в таблице на рисунке ниже, он вызывает другие благоприятные, а также нежелательные реакции.

г) Антагонист эстрогеновых рецепторов фулвестрант — это резервный препарат для лечения гормонозависимого рака молочной железы.

д) Антагонист гестагеновых рецепторов. Примерно через 1 нед. после оплодотворения эмбрион имплантируется в эндометрий в виде бластоцисты. За счет секреции человеческого хорионического гонадотропина (ЧХГ, в основном Л Г) трофобласт поддерживает желтое тело и секрецию прогестерона, что предотвращает менструальное кровотечение.

Мифепристон является антагонистом гестагеновых рецепторов и вызывает отслойку эндометрия. Следовательно, он действует как абортивный препарат в ранний период беременности. Его применение вызвало споры среди врачей (при сравнении побочных эффектов мифепристона с хирургическим вмешательством) и этически идеологические конфликты.

е) Ингибиторы ароматазы — дополнительный принцип антиэстрогенной терапии, который основан на подавлении синтеза эстрогена. Они используются в основном при лечении распространенного рака молочной железы в случае, когда опухоль теряет чувствительность к эстрогену, и у пациенток после менопаузы. Тем не менее один препарат в данном классе (анастрозол) разрешен к использованию при раннем раке молочной железы.

Ароматаза. Фермент превращает андрогены, например тестостерон и андростендион, в эстрогены (эстрадиол и эстрон). Эта реакция включает в себя отщепление метиловой группы на атоме C10 и ароматизацию кольца А. Ароматаза представляет собой изофермент CYP19.

У женщины во время репродуктивной фазы большая часть циркулирующих эстрогенов образуется в яичниках, где эстрадиол синтезируется в зернистых клетках созревающих третичных фолликулов. Оболочечные клетки, окружающие зернистые клетки, обеспечивают предшественниками андрогенов. ФСГ стимулирует образование эстрогенов, индуцируя синтез ароматазы в зернистых клетках. Изоформа 17β-гидроксистероиддегидрогеназа катализирует превращение андростендиона в тестостерон и эстрона в эстрадиол.

После менопаузы яичники не функционируют. Тем не менее эстрогены не исчезают полностью из крови, т. к. они продолжают поступать в кровоток из некоторых других тканей, в частности подкожной жировой ткани, которая продуцирует эстрон. Поэтому при гормонозависимом раке молочной железы ростопухоли стимулируется. Кроме того, раковые клетки молочной железы могут сами продуцировать эстрогены посредством ароматазы.

Следует отметить, что ароматаза имеет значение и у мужчин. В остеобластах она вызывает продукцию остеоанаболического эстрадиола из тестостерона.

Ингибиторы ароматазы служат для устранения экстраовариального синтеза эстрогенов у пациенток с раком молочной железы. Этого эффекта можно добиться только в постменопаузе, т. к., будучи ФСГ-зависимым ферментом, овариальная ароматаза подвергается регуляции женских половых гормонов по принципуобратной связи. Падение концентрации эстрадиола в крови приводит к повышению высвобождения ФСГ с компенсаторным повышением синтеза ароматазы и эстрогенов.

Две группы ингибиторов различают по химической структуре и механизму действия. Стероидные ингибиторы (форместан, экземестан) соединяются с участком связывания андрогена в ферменте и в виде промежуточных продуктов приводят к необратимому его подавлению. Нестероидные ингибиторы (анастрозол, летрозол) присоединяются к разным участкам связывания фермента. Посредством своего триазольного кольца они необратимо взаимодействуют с гемовым железом цитохрома Р450.

Среди побочных эффектов преобладают климактерические жалобы, отражающие снижение уровня эстрогена. В отличие от SERM (тамоксифена, который используется по такому же показанию) ингибиторы ароматазы не стимулируют рост эндометрия и не повышают риск тромбоэмболических осложнений.