Классификация эстрогенных средств:
I. Естественные (природные) эстрогены:
1. неконъюгированные эстрогены: эстрон, эстриол;
2. конъюгированные эстрогены: эстрадиола валерат.
II. Синтетические средства с эстрогенной активностью:
1. стероидной структуры: этинилэстрадиол, местранол;
2. нестероидной структуры: диэтилстильбэстрол.
Биосинтез и регуляция секреции эстрогенов. Главными эстрогенами в организме женщины являются эстрон (Е1), эстрадиол (Е2) и эстриол (Е3). Основной продукт секреции яичников — эстрадиол, который образуется в гранулезных клетках созревающего фолликула из дигидроэпиандростерона, синтезирующегося клетками внешней оболочки фолликула. Дигидроэпиандростерон подвергается последовательному воздействию 2 ферментов — 17b-гидроксистероид дегидрогеназы, которая превращает его в тестостерон и, затем, фермент ароматаза переводит тестостерон в эстрадиол. Подавляющая часть эстрона и эстрадиола имеет внегонадное происхождение и синтезируется в клетках печени и жировой ткани:
· В печени имеется 17b-гидроксистероид дегидрогеназа 2 типа, которая использует эстрадиол как субстрат для синтеза эстрона и эстриола.
· В жировой ткани синтез эстрона и эстриола происходит из дигидроэпиандростерона надпочечников под влиянием ароматазы.
Секреция и синтез эстрогенов контролируются гипоталамусом и гипофизом. В первую половину менструального цикла под влиянием особых ядер-водителей ритма гипоталамус выделяет в пульсирующем режиме гонадолиберин (» один низкоамплитудный импульс в час), который усиливает синтез и секрецию клетками гипофиза ФСГ и ЛГ. Синтез эстрогенов контролирует ФСГ. Он усиливает активность ключевых ферментов стероидогенеза – 20,22-десмолазы (Р450SCC), 17b-гидрокситероид дегидрогеназы, ароматазы. Пик секреции эстрогенов совпадает с моментом овуляции – выхода созревшей яйцеклетки из фолликула. После овуляции секреция эстрогенов осуществляется клетками желтого тела, которое возникло на месте лопнувшего фолликула. Если беременности не возникает, то желтое тело постепенно угасает и секреция эстрогенов падает, что совпадает с моментом начала менструации. В случае возникновения беременности после желтого тела функцию продукции эстрогенов берет на себя плацента. Всего в сутки в организме небеременной женщины вырабатывается 10-100 мкг эстрогенов, при беременности их продукция возрастает до 10 мг/сут.
Схема 1. Циклические изменения миометрия и уровня гормонов в организме женщины. В первую фазу цикла (фолликулиновую) преобладает продукция эстрогенов (синяя кривая), что сопровождается пролиферацией эндометрия. Пик секреции эстрогенов вызывает выброс ЛГ и запускает процесс овуляции. Во вторую фазу (лютеиновую) преобладает продукция прогестинов, тогда как уровень эстрогенов несколько снижается, эндометрий подвергается секреторной перестройке. Падение уровня эстрогенов и гестагенов в конце цикла вызывает менструальную реакцию. По C. Page et al., 2002.
Выделяющиеся в кровь эстрогены по механизму отрицательной обратной связи ограничивают продукцию ФСГ и гонадолиберина. Во время менопаузы у женщин продукция эстрогенов прекращается и торможения функции гипофиза и гипоталамуса не происходит. Это вызывает резкое усиление синтеза и секреции ФСГ и гонадолиберина.
В организме мужчины синтез эстрогенов происходит в основном в жировой ткани (из дигидроэпиандростерона надпочечников) и ЦНС (из тестостерона яичек).
Механизм действия эстрогенов. Эстрогены легко проникают через мембрану клеток-мишеней в цитоплазму, где активируют специфические цитозольные эстрогеновые рецепторы (ER). Выделяют 2 типа эстрогеновых рецепторов:
· ERa — расположены на органах репродуктивной системы, клетках гипоталамуса и гипофиза, эндотелии и гладкомышечных клетках сосудов.
· ERb — расположены на клетках яичников, простаты, легких, сосудов, мозга.
При взаимодействии с эстрогенами рецепторы объединяются в пары E-ER/ER-E и получившийся комплекс может связаться с рецепторной последовательностью нуклеотидов в ДНК: GGTCAxxxTGACC. После того, как димерный комплекс эстрогеновых рецепторов свяжется с ДНК к нему присоединяются особые белки ко-активаторы (SRC-1 и СВР). Эти белки обладают ацетилазной активностью и способны ацетилировать гистоновые белки.
Гистоновые белки образуют особые сферические комплексы – нуклеосомы, на которые накручена спираль ДНК. При ацетилировании нуклеосома распадается и спираль ДНК разворачивается, открывая гены для начала процесса транскрипции.
Физиологические и фармакологические эффекты эстрогенов. Все эффекты эстрогенов можно разделить на 3 большие группы:
А. Влияние на половое созревание. Эстрогены необходимы для нормального полового созревания у женщин. Они стимулируют развитие влагалища, матки и маточных труб, а также вторичных половых признаков (развитие молочных желез, оволосение лобка и подмышек, гинекоидный тип распределения жира и женское телосложение).
В. Влияние на менструальный цикл и эндометрий. Эстрогены РИНиучастие в регуляции циклических изменений, которые происходят в репродуктивной системе женщин детородного возраста. Наиболее важна их роль в первую половину менструального цикла (фолликулиновую фазу):
· Эстрогены лидирующего фолликула тормозят созревание других фолликулов (т.к. снижают синтез и выделение ФСГ в гипофизе). Поэтому в яичнике за каждый цикл созревает только одна или две яйцеклетки.
· Продукция эстрогенов в первую половину цикла стимулирует пролиферацию и дифференцировку клеток эндометрия после предшествующей менструации.
· Эстрогены стимулируют синтез рецепторов к прогестерону, которые необходимы для нормального протекания второй половины цикла (лютеиновой фазы).
· Эстрогены стимулируют синтез ЛГ и снижают его выделение из гипофиза. В итоге к концу первой фазы цикла в гипофизе накапливается большое количество ЛГ и его выброс обеспечивает пусковой сигнал для начала овуляции.
· Эстрогены снижают вязкость шеечной слизи и облегчают проникновение сперматозоидов в матку в периовуляторный период (т.е. способствуют оплодотворению).
· Во время беременности эстрогены обеспечивают рост мускулатуры матки (миометрия), подготавливая ее к изгнанию плода.
С. Метаболические эффекты эстрогенов. Это самая обширная группа эффектов эстрогенов (см. таблицу 1).
Таблица 1. Метаболические эффекты эстрогенов.
| Орган или система | Вызываемый эффект |
| Костная ткань | · Закрытие зон роста костей у мужчин и женщин. Прекращение пубертатного скачка роста. · Активация остеобластов: повышается синтез коллагена I типа, Са 2+ -связывающих белков (остеопонтина, остеонектина), щелочной фосфатазы, ростовых факторов костной ткани: IGF-I, TGFb. · Угнетаются остеокласты: увеличивается синтез, факторов тормозящих тормозящих их функцию (OPG) и снижается синтез факторов, которые стимулируют эти клетки (IL-1,6 и TNFa) |
| Печень | Повышается синтез транспортных белков трансферрина, транскортина, тироксинсвязывающего глобулина, секс-глобулина. |
| Сердечно-сосудистая система | · Увеличивается синтез проренина, АПФ, эндотелина-1 и рецепторов к ангиотензину ATI-рецепторов. · Активируется индуцибельная NO-синтаза (iNOS), которая обеспечивает синтез NO, увеличивается продукция PgE2. · Задержка жидкости в тканях, развитие отека. |
| Кровь | · Увеличивается синтез факторов свертывающей системы: II, VII, IX и X. · Снижается синтез факторов противосвертывающей системы: протеинов С и S, антитромбина III. |
| Обмен липидов | · Увеличивают концентрацию ТГ и снижают Хс. · Снижают уровень атерогенных ЛПНП и липопротеина (а), повышают уровень антиатерогеннных ЛПВП |
| ЖКТ | Ослабляют моторику кишечника как за счет прямого влияния, так и путем повышения тонуса симпатической нервной системы. |
| ЦНС | Определяют поведенческие реакции и либидо у мужчин и у женщин. |
Фармакокинетика эстрогенов. Эстрогены можно вводить как перорально, так и парентеральными путями (интравагинально в виде гелей и суппозиториев, внутримышечно в виде масляных растворов и трансдермально в виде специальных кремов и пластырей). При пероральном введении эстрогены подвергаются пресистемной элиминации: после всасывания они с током крови поступают в печень, где частично превращаются в эстрон и эстриол, а также в их конъюгаты, которые экскретируются в желчь. Однако, после того, как желчь выделяется в кишечник часть конъюгатов подвергается гидролизу и освободившиеся эстрогены вновь реабсорбируются. Таким образом, при пероральном введении эстрогенов имеет место сочетание их пресистемной элиминации и энтерогепатической циркуляции. При этом следует помнить, что постоянный перенос эстрогенов через печень будет способствовать проявлению их влияния на этот орган.
При иных путях введения пресистемная элиминация эстрогенов не выражена, но энтерогепатическая их циркуляция протекает в той же мере, что и при энтеральном введении.
В крови эстрогены связываются с так называемым сексглобулином (a2-глобулином) и альбумином в транспортную форму. Такие связанные фракции эстрогенов фармакологически неактивны и биологическое действие оказывает только их свободная фракция.
Показания для применения чистых эстрогенов:
1. Лечение первичного гипогонадизма и аменореи. Эстрогены используют как средства заместительной терапии с 11-13 лет для стимуляции развития вторичных половых признаков, становления менструального цикла, оптимального роста. Лечение чистыми эстрогенами продолжают до завершения пубертата (14-16 лет).
2. Андрогензависимые формы рака – рак предстательной железы у мужчин и рак молочной железы у женщин старше 60 лет. Обе этих формы рака характеризуются наличием на опухолевых клетках большого количества андрогеновых рецепторов, поэтому мужские половые гормоны выполняют для них функции факторов роста. Эстрогены в высоких концентрациях способны связаться с андрогеновыми рецепторами и сделать их недоступными для андрогенов.
3. Атрофический кольпит и вульвовагинит у женщин в менопаузе. При угасании функции яичников недостаток гормонов приводит к нарушению трофики половых путей, исчезновению нормальной флоры влагалища и колонизации его условнопатогенными микроорганизмами. Все это сопровождается весьма болезненными ощущениями (сухость влагалища, опущение органов малого таза, недержанием мочи, жжением при мочеиспускании). В данном случае эстрогенные средства применяют местно.
Нежелательные эффекты эстрогеновой терапии:
1. Длительное лечение эстрогенами у женщин до менопаузы увеличивает в 1,25 раз риск развития карциномы матки и молочных желез. Это связано с тем, что эстрогены стимулируют пролиферативные процессы в этих органах. Введение в схемы приема эстрогенов гестагенных соединений позволяет снизить риск развития рака до общепопуляционного.
2. Отеки и артериальная гипертензия.
3. Тошнота, рвота, анорексия.
4. Увеличение и нагрубание молочных желез, гиперпигментация кожи сосков и половых органов, увеличение образования влагалищного секрета.
5. Изменение психики: мигрени, головокружения, изменение либидо.
6. Тромбоэмболические осложнения (прием эстрогенов в 3 раза увеличивает риск их развития).
7. Холестаз и холестатическая желтуха.
8. Феминизация у мужчин (проявляется снижением либидо, ростом молочных желез, пигментацией сосков, уменьшением яичек в размере, гинекоидным типом распределения жира).
Природные эстрогены. В настоящее время природные эстрогены получают из мочи жеребцов. Это связано с тем, что в их организме эстрогены образуются в количествах больших, чем у всех других видов млекопитающих, в том числе даже больших, чем у беременных женщин или беременных кобыл.
Эстрон (Estrone, Folliculine). По активности эстрон уступает эстрадиолу и оказывает меньшее чем он воздействие на органы репродуктивной системы. Однако, он оказывает выраженное метаболическое действие и по величине этого эффекта не уступает эстрадиолу.
Применяют внутримышечно по 0,5-2,0 г/сут (5.000-20.000 ЕД) 1 раз в день.
ФВ: масляный раствор 0,05 и 0,1% в ампулах по 1 мл (1 мл содержит 5.000 и 10.000 ЕД соответственно).
Эстриол (Estriol, Ovestin). По активности эстриол уступает другим эстрогенным гормонам. Оказывает влияние преимущественно на органы репродуктивной системы, практически не оказывает метаболического действия. Эстриол обладает короткой продолжительностью действия, поэтому если его применяют не чаще 1 раза в сутки он не оказывает существенного влияния на пролиферацию эндометрия и не повышает риск развития карциномы матки и влагалища.
Применяют эстриол главным образом для лечения атрофических кольпитов и вульвовагинитов. Таблетки используют внутрь в первые 2 недели по 4-8 мг/сут в 1 прием, после чего дозу снижают до 0,25-1,0 мг/сут. Суппозитории и крем в первые 2 недели используют по 0,5 мг/сут ежедневно, а затем переходят на поддерживающую терапию по 0,5 мг 2 раза в неделю.
ФВ: таблетки по 0,001 и 0,002; крем вагинальный 15,0 (á 1,0 – 0,001); супп. вагин. 0,0005
Эстрадиола валерат (Estradiol valerate, Proginova, Premarine). Эстрадиол является самым активным из естественных эстрогенов. Однако, его нельзя вводить внутрь, поскольку он практически полностью инактивируется сразу после всасывания при первом прохождении через печень. В медицинской практике чистый эстрадиол применяют либо местно в виде специального геля, либо вводят чрезкожно, при помощи специальных пластырей.
Эстрадиола валерат является эфиром природного эстрогена эстрадиола. Сохраняет высокую активность чистого эстрадиола. В то же время, за счет конъюгации с валериановой кислотой не инактивируется печенью при первом прохождении и действует несколько дольше последнего. Монопрепараты эстрадиола широко применяются для лечения первичного гипогонадизма и аменореи (по 2-4 мг/сут в виде 21 дневных циклов с недельными перерывами во время которых назначают гестагены).
ФВ: таблетки по 0,625 и 1,25 мг; драже по 2 мг.
Эстрадиола валерат широко применяется в комбинированных эстроген-гестагенных препаратах, предназначенных для проведения заместительной гормональной терапии (ЗГТ) у женщин в перименопаузе и постменопаузе.
Перименопауза – период в жизни женщины, который охватывает промежуток времени с начала угасания функции яичников, менопаузу (последнюю самостоятельную менструацию) и еще 1 год после нее. Постменопауза – период наступающий вслед за менопаузой (что соответствует возрасту в 44-52 года) и продолжающийся до момента смерти женщины. Угасание функции яичников и дефицит эстрогенов в организме приводят к нарушению обратной связи и резкому увеличению синтеза и секреции гипофизом ФСГ и ЛГ. Вся эта гормональная перестройка вызывает у женщины ряд болезненных изменений, которые можно разделить на 3 группы:
1. Ранние симптомы менопаузы, возникают в течение 1 года:
· Вазомоторные нарушения: «приливы» жара, гипергидроз, колебания АД, раздражительность, сонливость, беспокойство, депрессия.
2. Средневременные симптомы менопаузы, возникают в первые 2-5 лет после менопаузы:
· Атрофия органов репродуктивного тракта, что приводит к появлению сухости слизистой влагалища, зуду, учащенному болезненному мочеиспусканию;
· Снижение тонуса мышц тазового дна с опущением и даже выпадением внутренних половых органов;
· Нарушение трофики кожи с появлением морщин, выпадением волос, ломкостью ногтей и т.п.
3. Поздние симптомы менопаузы, появляются через 5 и более лет:
· Прогрессирование нарушений липидного обмена и атеросклероза;
· Остеопороз (потеря массы костной ткани).
Проведение ЗГТ эстрадиола валератом позволяет устранить первую группу симптомов, предупреждает появление симптомов второй группы и, возможно, оказывает благоприятное влияние на симптомы третьей группы (по этому аспекту проблемы имеют различные данные как подтверждающие благоприятный эффект эстрогенов, так и не обнаруживающие его). При проведении ЗГТ придерживаются следующих принципов:
1. При заместительной терапии лучше использовать не синтетические, а природные эстрогены: эстрадиол и его конъюгированные эфиры.
2. Эстрогены назначают в минимальных дозах, соответствующих фолликулиновой (первой) фазе менструального цикла.
3. Длительность ЗГТ составляет 5-7 лет (до 10 лет).
4. У женщин с удаленной маткой ЗГТ можно проводить чистыми эстрогенами, у всех остальных ее проводят комбинированными эстроген-гестагеновыми средствами.
5. Если женщина находится в перименопаузе, то ЗГТ проводят циклами: с 1 по 10 день – чистые эстрогены, с 11 по 20 день – эстрогены с прогестинами и последние 8 дней — перерыв. Если женщина находится в постменопаузе, то ЗГТ проводят комбинацией эстрогенов и прогестинов непрерывно с 1 по 28 день цикла.
Препараты для заместительной гормональной терапии:
| Препарат | Эстроген | Гестаген без антиандрогенного эффекта | Гестаген с антиандр. эффект. |
| У женщин в перименопаузе | |||
| Цикло-прогинова Фемостон Климонорм Дивина Климен | 2 мг E2 валер. 2 мг E2 валер. 2 мг E2 валер. 2 мг E2 валер. 2 мг E2 валер. | 500 мкг норгестрела (т. 12-21) 10 мг дидрогестерона (т. 15-28) 150 мкг левоноргестрела (т. 10-21) 10 мг медроксипрогестер. (т. 12-21) | 1 мг ципротерон (т. 12-21) |
| У женщин в постменопаузе | |||
| Клиогест Климодиен | 2 мг E2 2 мг E2 валер. | 1 мг норэтистерона (все таб.) | 2 мг диеногеста (все таб.) |
Этинилэстрадиол (Ethinylestradiol, Microfollin forte). Синтетический эстроген, по активности в 10-20 раз превосходит эстрадиол. Применяется не только как монопрепарат, но и в составе комбинированных оральных контрацептивов.
Применение и дозирование: При гипогонадизме и аменорее этинилэстрадиол назначают по 20-100 мкг/сут в виде 20 дневных циклов с последующим 5-7 дневнфм перерывом, во время которого назначают гестагены. При раке простаты применяют по 50-100 мкг 3 раза в день.
Местранол (Mestranol). Синтетический эстроген, по активности в 5 раз превосходящий эстрадиол. По остальным фармакологическим свойствам идентичен этинилэстрадиолу. Используется главным образом как компонент оральных контрацептивов: норинил, орто-новум, овулен, генора и др. В настоящее время применяется достаточно редко.
Диэтилстильбэстрол (Diethylstilbestrol). Синтетический эстроген нестероидной структуры. Пространственная конфигурация транс-формы диэтилстильбэстрола такова, что она напоминает скелет молекул эстрогенов. По силе действия диэтилстильбэстрол эквивалентен эстрадиолу, но он не теряет своей активности при пероральном приеме и может назначаться внутрь. В отличие от эстрадиола обладает более длительным действием.
В 1971 г были опубликованы результаты исследования, в котором сообщалось, что назначение диэтилстильбэстрола беременным женщинам с недостаточностью фолликулиновой фазы цикла и гипогонадизмом приводило к развитию у дочерей этих женщин аденокарциномы влагалища и шейки матки. Вероятно, это было связано с тем, что диэтилстильбэстрол не способен метадолизироваться в организме плода. Несколько позже в 1985 г было показано, что частота такой формы рака составляет всего 1:1000, что слишком мало для доказательств несомненной его связи с приемом диэтилстильбэстрола. Тем не менее, в настоящее время прием диэтилстильбэстрола разрешен исключительно (!) с целью лечения рака молочной железы у женщин старше 60 лет в дозах 60 мг 1 раз в день внутримышечно.
