ГУ «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н.Городкова» МЗ и СР РФ (дир. – проф. Л.В.Посисеева)
Введение
В настоящее время наиболее эффективным методом терапии климактерических расстройств признана заместительная гормональная терапия (ЗГТ) [1]. При этом смысл и задачи гормональной терапии в пре- и постменопаузальном периоде имеют некоторые различия. В период «менопаузального перехода» (пре- и перименопаузы) идея терапии заключается в восполнении дефицита половых гормонов, хотя и не до уровня репродуктивного периода. Это позволяет несколько «сгладить» гормональную перестройку, уменьшить флюктуации уровней половых и тропных гормонов, а также стабилизировать симпатико-адреналовую систему. Благодаря этому ЗГТ не только эффективно купирует климактерический синдром, но и обеспечивает защиту сердечно-сосудистой системы. У женщин в постменопаузе цели ЗГТ несколько шире: не только устранение климактерических расстройств и проявлений урогенитальной атрофии, но также коррекция метаболических нарушений и замедление потери костной массы. В идеале препарат также должен иметь антипролиферативный эффект в органах-мишенях – эндометрии и молочной железе. Эти эффекты реально достижимы, поскольку половые гормоны обладают множественными биологическими эффектами в отношении различных органов и тканей. Именно в этом состоит существенное преимущество ЗГТ перед другими методами терапии климактерических расстройств.
В настоящее время в распоряжении врача имеется большой арсенал гормональных препаратов для терапии климактерических расстройств в различные периоды климактерия. Основное различие между ними состоит в свойствах гестагенного компонента, что дает возможность индивидуального подбора препарата для конкретной женщины. Следует подчеркнуть, что разделение препаратов на «традиционные» и «современные» достаточно условно. Оно базируется на современных данных о преимуществах и недостатках отдельных типов эстрогенов и гестагенов для заместительной терапии и рекомендациях международных экспертных групп по выбору препаратов. Исследования последних лет показали, что именно гестаген определяет метаболические эффекты препарата, а также долговременную безопасность с точки зрения влияния на эндометрий и молочную железу. Известно, что гестагены с андрогенными свойствами (особенно в больших дозах) могут негативно влиять на липидный и углеводный обмен и, в ряде случаев, на функцию эндотелия, вследствие чего уменьшается благоприятное влияние эстрадиола. Поэтому в настоящее время преимущество отдается так называемым метаболически нейтральным гестагенам, которые не противодействуют эффектам эстрадиола. Это особенно важно для монофазных эстроген-гестагенных препаратов, применяемых в период постменопаузы, поскольку продолжительность приема и доза гестагена в таких случаях выше, чем при циклическом режиме.
Одним из наиболее современных препаратов для терапии климактерических расстройств у женщин в постменопаузе является климодиен (28 драже по 2 мг эстрадиола валерата и 2 мг диеногеста). Климодиен содержит низкую дозу натурального эстрогена (2 мг эстрадиола валерата соответствуют 1,53 мг 17 b -эстрадиола), необходимую и достаточную для женщин в постменопаузе.
Гестагенным компонентом климодиена является диеногест – новый «гибридный» гестаген, объединяющий преимущества производных нортестостерона и прогестерона. Подобно 19-норстероидам, диеногест оказывает сильное трансформирующее влияние на эндометрий, имеет высокую биодоступность при пероральном применении, короткий период полувыведения из крови и не кумулирует в организме [2]. В отличие от гестагенов, содержащих этинильный радикал (рис. 1), диеногест не влияет на цитохромзависимые ферменты печени и не нарушает окислительный метаболизм [3, 4]. Для ЗГТ особенно важно отсутствие у диеногеста антиэстрогенной активности. В экспериментах было показано, что диеногест в отличие от норэтистерона не препятствует прямому вазодилатирующему действию эстрадиола [5]. Диеногест меньше влияет на агрегацию тромбоцитов и коагуляцию [6]. Важнейшим преимуществом диеногеста является отсутствие андрогенных свойств, благодаря чему он является «метаболически нейтральным». Более того, наличие у диеногеста антиандрогенного эффекта (около 40% активности ципротерона ацетата) усиливает благоприятное влияние эстрадиола на липидный профиль крови, препятствует формированию висцерального ожирения и метаболического синдрома у женщин в постменопаузе.
Результаты доклинических исследований, включая эксперименты in vivo, свидетельствуют об
антипролиферативном действии диеногеста в отношении эпителиальных клеток молочной железы и эндометрия [5, 7, 8]. В клинических исследованиях, по данным аспирационной биопсии молочной железы, показано, что климодиен вызывает минимальную пролиферацию эпителия по сравнению с комбинацией эстрадиол+норэтистерон, а также меньше влияет на маммографическую плотность [9, 10]. Эти данные свидетельствуют о высокой безопасности климодиена в отношении молочных желез.
Материал и методы
На базе Центра планирования семьи и репродукции ГУ «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н.Городкова» МЗ и СР РФ проведено клиническое исследование эффективности и переносимости препарата «Климодиен» у женщин в постменопаузе. Под наблюдением находились 30 женщин с менопаузальным синдромом в возрасте от 45 до 58 лет (средний возраст 52,2±2,7 года). Средний возраст наступления менопаузы 47,6±0,8 года, продолжительность менопаузы на момент исследования была от 2 до 8 лет. Продолжительность исследования составила 6 мес. Пациентки принимали климодиен в течение 168 дней.
До приема препарата, через 3 мес и в конце исследования женщины проводили субъективную оценку своего состояния при помощи дневника наблюдения, врачи оценивали эффективность и переносимость препарата, заполняя клиническую карту пациентки.
У всех женщин перед началом приема климодиена и после 6 мес терапии оценивали анамнестические данные, проводили общий и гинекологический осмотр, ультразвуковое исследование молочных желез и гениталий трансабдоминальным и влагалищным доступом с определением М-эха, оценивали модифицированный менопаузальный индекс (ММИ) и индекс массы тела (ИМТ), в периферической крови исследовали фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), эстрадиол, уровень глюкозы. Исследовали мазки с шейки матки на атипические клетки.
Рис. 1. Химическая структура гестагенов.
Рис. 2. Влияние терапии климодиеном на тяжесть климактерического синдрома.
Рис. 3. Влияние терапии климодиеном на ИМТ.
Табл. 1. Гормональные препараты для терапии климактерических расстройств
