Интенсивные исследования и разработки в области гормональной контрацепции в течение последних 40 лет казалось бы сделали невозможным дальнейшее улучшение гормональных контрацептивов. Они безопасны и, как правило, хорошо переносятся. Однако, сосредоточив внимание в первую очередь на дополнительных эффектах гестаге-нов, ученым удалось разработать совершенно новый геста-ген — диеногест, обладающий не только хорошей переносимостью, но и сочетанием преимуществ природного прогестерона и метаболической устойчивостью синтетических 19-норгестагенов. Диеногест не накапливается в организме при ежедневном приеме и не влияет на все основные виды обменов — белковый, липидный и углеводный. Таким образом, беспокойство о возможном повышении веса, которое более всего тревожит женщин при использовании гормональных контрацептивов, становится необоснованным. Кроме того, он обладает антиандрогенными свойствами и поэтому нейтрализует повышенные реакции на мужские гормоны, вырабатываемые в организме женщин. Эти реакции выражаются в появлении повышенной жирности кожи, акне и других неблагоприятных эффектах.
 |
| Рис. 1. Структурная формула диеногеста. |
Диеногест, который является 19-норгестагеном, не имеет этинильной группы в положении 17-а (рис. 1), что обусловливает целый ряд его исключительных свойств в сравнении с другими гестагенами (табл. 1, 2 и 3).
384 5. Современная контрацепция с применением гестагенов
Таблица 1 Фармакологические свойства некоторых 19-норгестагенов
| Гестаген | Биодоступность, % | Период полувыведения, ч | Доза, ингибируюшая овуляцию, мг/сут. |
| Дезоге стрел | 0,06 | ||
| Гестоден | 0,03 | ||
| Норгестимат | 60-80 | 0,02 | |
| Диеногест | 1,00 |
Таблица 2 Свойства диеногеста
| Фармакодинамические/ фармакокинетические свойства | Сходство с 19-нор-гестагенами |
| Высокая биодоступность после приема внутрь | + |
| Короткий период полувыведения из плазмы | + |
| Контроль цикла | + |
| Выраженное гестагенное действие на эндометрий | + |
| Сходство с производными прогестерона | |
| Слабое антигонадотропное действие и ингиби-рование овуляции | + |
| Отсутствие адрогенной активности | + |
| Антиандрогенный эффект | + |
| Ничтожно малое сродство к транспортным белкам (ГСПС, КСГ) | + |
| Метаболическая нейтральность | + |
Химическая структура
Диеногест был синтезирован в Германии К.Понсольдом и М.Губнером. По своими химическим характеристикам этот гестаген представляет собой 17а-циано-метил-17-р-оксиэст-ра-4,9-диен-3-он (C20H25N02). При попытке найти 19-норге-стагены со свойствами, подобными производным прогестерона, данное соединение было выбрано из множества 17-а-замещенных 19-норгестагенов вследствие его наивысшей ге-стагенной активности. Диеногест — это 19-норгестаген, отли-
Новые гестагены — новые перспективы 385
Таблица 3 Фармако-эндокринологические эффекты некоторых 19-норгестагенов
| Геста ген | Частичные эффекты | Эстроген -ный | Антиэстро-генный | Андроген-ный | Антиандро-генный |
| Дезогестрел | — | + | + | — |
| Гестоден | — | + | + | — |
| Норгестимат | — | + | + | — |
| Диеногест | — | — | — | + |
Примечание. Эффект отсутствует (—); эффект присутствует (+).
чающийся от обычных гестагенов наличием 17а-цианомети-ловой группы вместо этиниловой. Данная химическая структура, присутствующая, например, в природном витамине В12, встречается во многих лекарственных средствах. Гестагенный эффект усиливается благодаря двойной связи в положении 9 (см. рис. 1).
Фармакокинетика
После приема внутрь Диеногест быстро и почти полностью всасывается, его биодоступность составляет около 95%. Максимальная концентрация в плазме крови достигается между 1-м и 2-м часом после приема. Через 12 ч после приема 2 мг дие-ногеста концентрация в сыворотке крови составляет от 14,2 до 29,6 мкг/л. Период полувыведения из плазмы составляет приблизительно 9ч — относительно короткий срок по сравнению с другими современными гестагенами. Таким образом, преимуществом диеногеста является отсутствие кумуляции (накопления) в организме при ежедневном применении. Другим преимуществом является его относительно высокая — около 10% — свободная фракция, которая является биологически активной. 90% диеногеста связывается с белком.
В отличие от остальных 19-норгестагенов диеногест не связывается со специфическими транспортными белками: глобулином, связывающим половые стероиды, (ГСПС) и кортикостероид-связывающим глобулином (КСГ). Поэтому диеногест не вытесняет тестостерон из его связи с ГСПС или кортизол из связи с КСГ, а значит, не происходит увеличения их активных фракций и усиления биологических эффектов.
386 5. Современная контрацепция с применением гестагенов
Приблизительно 87% принятой дозы диеногеста выводится в течение 5 дней, причем большая часть выводится с мочой в течение первых 24 ч. В моче обнаруживается лишь минимальное количество диеногеста, большая часть выводится в виде метаболитов. Гормональная активность метаболитов очень низкая. В процессе метаболизма цианометиловая группа в 17-а положении не изменяется.
Фармакодинамика
Благодаря особенностям своей химической структуры ди-еногест обладает широким спектром фармакологических эффектов, соединяя в себе свойства 19-норгестагенов и производных прогестерона (см. табл. 2).
Ввиду своего специфического воздействия диеногест был включен в обширную программу исследований репродукции человека Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ).
