Эстрогены, гестагены; их гомологи и антагонисты

Эстрогены и прогестагены являются основными женскими половыми гормонами. Эстрогены, прежде всего эстрадиол, секретируются яичниками. Эстрадиол частично превращается в печени в менее активные эстрон и эстриол.
Половые гормоны применяются в качестве оральной контрацепции или заместительной гормональной терапии в постменопаузе. Для врача-эндокринолога особое значение имеет использование препаратов половых гормонов для лечения гипогонадных состояний различной этиологии.

Эстрогены относятся к наиболее часто применяемым ЛС в медицине. Применение ЛС, в состав которых входят эстрогены, позволяет успешно проводить планирование семьи (соответственно, уменьшает частоту абортов, вторичного бесплодия и материнской смертности) и существенно улучшает качество жизни женщин в постменопаузе.
В настоящий момент от врача требуется рационально подходить к назначению эстрогенов, соблюдать все существующие показания и противопоказания к их применению, оценивать соотношение риск/польза и проводить постоянный контроль за лечением.
Эстрогены классифицируются по происхождению: принято выделять натуральные и синтетические эстрогены.
Классификация эстрогенов по происхождению:
1. натуральные эстрогены:
1.1. эстрадиол ;
1.2. эфиры эстрадиола (эстрадиола бензоат, эстрадиола валерат , эстрадиола дипропионат, эстрадиола ундецилат);
1.3.. конъюгированные эстрогены;
1.4. эстриол ;
1.5. эстриола сукцинат;
2. синтетические эстрогены:
2.1. этинилэстрадиол ;
2.2. местранол .

Наиболее часто эстрогены принимают внутрь, однако существуют также формы для в/м, трансдермального (с использованием накожных пластырей, геля) и интравагинального (в виде влагалищных таблеток, свечей крема) введения.
Натуральные эстрогены (эстрадиол, эстрон и эстриол) внутрь применяются редко из-за низкой биодоступности и быстрого разрушения в печени при первом прохождении. Микронизированные препараты эстрадиола обладают большей биодоступностью за счет уменьшения эффекта первого прохождения. Именно поэтому пероральное использование эстрадиола ограничивается в основном ЗГТ в постменопаузе, когда необходимы относительно низкие дозы ЛС.
Улучшенное всасывание в ЖКТ конъюгированных эстрогенов и эфиров эстрогенов обеспечивается ферментативным гидроксилированием в кишечнике и отщеплением сульфатной группы.
Синтетические эстрогены тоже, как правило, применяются внутрь. Введение этиниловой группы в положение C17 или метиловой группы в положение C3 (для получения этинилэстрадиола и местранола соответственно) улучшает всасывание эстрогенов и тормозит их кишечный и печеночный метаболизм (эффект первого прохождения). Биодоступность этинилэстрадиола составляет 40-50%.
Для в/м применения доступны водные или масляные растворы эфиров эстрадиола и эстрона. Масляные растворы всасываются медленно, что обеспечивает длительную продолжительность действия и позволяет вводить ЛС 1 раз в несколько недель.
Существуют лекарственные формы эстриола (крем и свечи) для влагалищного введения.
Благодаря своей липофильной структуре эстрогены хорошо всасываются в ЖКТ. При приеме внутрь препаратов эстрадиола в плазме крови определяется повышенный по сравнению с эстрадиолом уровень эстрона. Это объясняется тем, что в слизистой кишечника эстрадиол превращается в эстрон. Напротив, при влагалищном, трансдермальном или в/м введении в плазме крови определяется повышенный по сравнению с эстроном уровень эстрадиола, т.к. при этих способах введения отсутствует метаболизм в кишечнике. Максимальный уровень эстрогенов в крови после введения внутрь достигается через 4-6 ч. При введении внутрь 0,625 мг конъюгированных эстрогенов или 1 мг микронизированного эстрадиола в крови образуется одинаковый пик эстрогенов:110-150 ммоль/л (30-40 пг/мл) эстрадиола и 550-920 пмоль/л (150-250 пг/мл) эстрона. При влагалищном введении циркулирующий в крови уровень эстрогенов примерно в 4 раза меньше, чем при назначении внутрь. Трансдермальный путь введения ЛС (сменный пластырь или гель) обеспечивает контролируемый и более постоянный, по сравнению с оральными формами, уровень эстрогенов в крови.
В плазме крови эстрогены связываются с белками, при этом натуральные эстрогены связываются преимущественно с ГСПГ и транскортином. Ввиду своего размера и липофильности свободные эстрогены быстро покидают плазму крови и распределяются по органам и тканям.
Эстрогены инактивируются в печени. Эстрадиол подвергается быстрой биотрансформации. T _1/2 измеряется в минутах. Сначала эстрадиол превращается в эстрон, а затем в эстриол – главный продукт распада. Метаболиты превращаются в печени в растворимые парные соединения: эфиры серной и глюкуроновой кислот, большая часть которых выводится из организма с мочой, меньшая – с желчью. Эстрогены подвергаются также энтерогепатической циркуляции. Часть конъюгатов, поступающих с желчью в кишечник, под действием ферментов кишечной микрофлоры подвергается гидролизу, в результате чего метаболиты стероидов снова поступают в кровь. Это необходимо учитывать при совместном приеме антибактериальных средств, подавляющих кишечную флору и в результате ослабляющих действие эстрогенов (например, их контрацептивный эффект).
Этинилэстрадиол ввиду меньшей печеночной биотрансформации выводится из организма медленнее. T _1/2 составляет, по данным различных исследований, от 13 до 27 ч. Местранол, другой синтетический эстроген, за счет отщепления метильной группы быстро превращается в печени в этинилэстрадиол, который и является его активной формой.
Для диагностики и контроля лечения часто приходится измерять уровень эстрогенов в плазме крови и моче. При этом необходимо учитывать, что при нормальном менструальном цикле максимальная суточная экскреция эстрогенов наблюдается в середине цикла в период овуляции, при этом она составляет от 25 до 100 мкг/сут. В лютеиновую фазу наблюдается второй, более продолжительный, подъем, однако уровень экскреции несколько ниже (10-80 мкг/сут). В постменопаузе средняя
суточная экскреция составляет 5-10 мкг/сут. У мужчин суточная экскреция эстрогенов находится в пределах 2-25 мкг/сут. У маленьких детей эстрогены в моче не определяются.

Фармакологические эффекты препаратов эстрогенов

Наиболее часто гестагены используются в составе КОК и в качестве ЗГТ в постменопаузе.
Все гестагены можно разделить на натуральные ( прогестерон ) и синтетические. В настоящее время синтезировано большое количество синтетических гестагенов, что открывает широкие возможности для индивидуального выбора гормонального средства. Это особенно важно, если учесть, что на сегодняшний день мы имеем фактически один синтетический эстроген – этинилэстрадиол.
Традиционно все синтетические гестагены делятся на две группы: производные 19-нортестостерона (19-НТ), структурно связанные с тестостероном, и производные 17-гидроксипрогестерона, структурно связанные с прогестероном. В последние годы выделяют особую группу синтетических гестагенов – это так называемые гибридные гестагены. Первым и наиболее изученным представителем этой группы является диеногест.
Классификация современных синтетических гестагенов:
1. производные 19-НТ:
1.1. производные эстрана ( норэтистерон (норэтиндрон), этинодиола диацетат, линестренол ,норэтинодрел);
1.2. производные гонана (норгестрел, левоноргестрел , дезогестрел , гестоден , норгестимат );
2. производные 17-гидроксипрогестерона:

2.1. дидрогестерон ;
2.2. мегестрол ацетат;
2.3. медроксипрогестерон ацетат;
2.4. ципротерон ацетат;
2.5. медрогестон;
3. гибридные:
3.1. диеногест ;
3.2. дроспиренон ;
3.3. номегестрол;
3.4. промегестон.

Гестагены относятся к стероидным гормонам. Механизм их действия обусловлен взаимодействием со стероидными мембранными и цитозольными рецепторами. Взаимодействие с мембранными рецепторами опосредует негеномные эффекты гестагенов (развиваются быстро, в течение нескольких минут или часов), а с цитозольными — геномные эффекты гестагенов (развиваются в течение нескольких часов и даже суток).
Существует 5 типов стероидных рецепторов: для эстрогенов, гестагенов, андрогенов, ГКС и минералокортикоидов. Гестагены в наибольшей мере связываются со специфическими гестагенными рецепторами, но могут в той или иной степени связываться и с другими типами стероидных рецепторов, что определяет особенности их действия. Так, прогестерон связывается с минералокортикоидными рецепторами, что обусловливает его антиминералокортикоидное действие, медроксипрогестерон ацетат (МПА) – с ГКС-рецепторами, поэтому обладает небольшой глюкокортикоидной активностью, ряд гестагенов связывается с андрогенными рецепторами.
Основные фармакологические эффекты прогестерона заключаются в следующем:
1. вызывает секреторную трансформацию пролиферирующего под влиянием эстрогенов эндометрия;
2. участвует в регуляции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы по механизму обратной связи;
3. способствует образованию густой и вязкой цервикальной слизи;
4. снижает активность гладкой мускулатуры матки и половых путей;
5. определяет подъем базальной температуры во второй фазе менструального цикла;
6. стимулирует рост молочных желез, подготавливает их к секреции;
7. влияет на обменные процессы в организме женщины (преобладают катаболические эффекты);
8. обладает свойствами антагониста альдостерона;
9. имеет антиэстрогенный эффект.
Фармакологическая активность гестагенов

— — отсутствие активности;
((+)) – очень слабая;
(+) – слабая;
+ — умеренная;
++ — сильная;
+++ — очень сильная.

Производные 17-гидроксипрогестерона по гестагенной активности равны или незначительно превосходят эффект натурального прогестерона, а производные 19-норстероидов (19-НС) – значительно сильнее прогестерона. Небольшая эстрогенная активность есть у норэтистерона. Антиэстрогенная активность отмечается у всех синтетических гестагенов, но наиболее заметно она выражена у представителей 19-НС. Это может иметь значение при проведении ЗГТ, поскольку снижает благоприятное действие эстрогенов. Андрогенная активность не характерна для производных прогестерона, за исключением МПА (слабая), но имеется у 19-НС. Антиандрогенная активность отмечена у небольшого количества гестагенов, клиническое значение она имеет у ципротерона ацетата. Диеногест как представитель нового поколения гестагенов обладает сильной гестагенной активностью, сравнимой с таковой у 19-НС, при этом у него нет эстрогенной, антиэстрогенной и андрогенной активности. Диеногест – первый гестаген, структурно близкий 19-НС, который имеет клинически значимую антиандрогенную активность.
Наличие андрогенной активности у гестагенов имеет свои отрицательные и положительные стороны. К отрицательным моментам относятся неблагоприятное действие на метаболизм (прежде всего липидов и углеводов), возможность повышения массы тела, нежелательное влияние на кожу и волосы. Кроме того, андрогенная активность препятствует положительному действию эстрогенов на сердечно-сосудистую систему при ЗГТ. Но есть и свои плюсы: это лечебное действие при слабости, астенизации, гипотонии, снижении либидо и дополнительная защита костной ткани при ЗГТ.
Установлено, что гестагены могут влиять на метаболизм липидов, причем их действие, как правило, неблагоприятное. Они повышают холестерин (ХС) в атерогенных липопротеидах – липопротеидах низкой плотности (ЛПНП) и снижают в антиатерогенных – липопротеидах высокой плотности (ЛПВП), кроме того, может повышаться уровень триглицеридов (ТГ). В большей степени на обмен липидов влияют гестагены, обладающие андрогенной активностью. Клинически значимые изменения липидов могут произойти при применении производных 19-НС, особенно назначаемых в больших дозах и длительно. Производные 17-гидроксипрогестерона – дидрогестерон и медрогестон, а также диеногест практически не влияют на метаболизм липидов.
Антиандрогенная активность – это очень редкое и очень ценное качество гестагенов. Сегодня мы имеем два гестагена с доказанной антиандрогенной активностью – это ципротерона ацетат и диеногест.
Антиандрогенная активность обусловлена несколькими механизмами:
1. блокирование выработки гонадотропинов гипофизом, что приводит к уменьшению синтеза андрогенов;
2. прямое блокирование андрогенных рецепторов;
3. ингибирование активности 5α-редуктазы, которая переводит тестостерон в более активный дигидротестостерон;
4. в сочетании с этинилэстрадиолом повышение уровня глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), и отсутствие вытеснения андрогенов из связи с ГСПС.
Диеногест отличается от ципротерона ацетат только одним свойством: он не блокирует выработку гонадотропинов гипофизом, поэтому его антиандрогенная активность меньше, но она клинически значима. Наличие андрогенной активности – это дополнительные показания при лечении акне, гирсутизма, андрогенной алопеции и себореи.
Таким образом, гестагены различаются по своим свойствам, и каждый тип гестагенов имеет свои преимущества и свои недостатки. Уникальная особенность гибридных гестагенов, к которым относится диеногест, заключается в том, что они объединили преимущества 19-НС и производных прогестерона. Для первых характерны высокая биодоступность при приеме внутрь, короткий T _1/2 , выраженное действие на гестагеновые рецепторы эндометрия, надежное подавление овуляции, хороший контроль менструального цикла при комбинации с этинилэстрадиолом. Преимущества производных прогестерона заключаются в отсутствии андрогенного эффекта, наличии антиандрогенной активности, умеренном антигонадотропном действии, минимальном влиянии на показатели обмена веществ и минимальной способности к связыванию с ГСПС. Для гормональной контрацепции применяют дозы, измеряемые в мг.

Фармакокинетика гестагенов изучена недостаточно, особенно это касается производных прогестерона. Следует иметь в виду, что основные фармакокинетические показатели производных 19-НС получены при их совместном применении с этинилэстрадиолом.
Натуральный прогестерон плохо всасывается в ЖКТ, поэтому в настоящее время применяется в микронизированной форме. Высокой биодоступностью отличаются производные 19-НС, особенно левоноргестрел, гестоден и идиеногест.
Гестагены метаболизируются в печени. Ряд производных 19-НС по существу являются пролекарствами. Так, линестренол, этинодиола диацетат и норэтинодрел в результате печеночного метаболизма в организме превращаются в норэтистерон, дезогестрел – в активный 3-кето-дезогестрел, а норгестимат – частично в левоноргестрел. У некоторых гестагенов выражен пресистемный метаболизм (норэтистерон).
Время достижения C _max для для большинства 19-НС составляет 1-2 часа, при этом наиболее высокая C _max отмечается у диеногеста (23,4 нг/мл). она в 1,5 раза выше, чем у норэтистерона и практически в 10 раз выше, чем у других производных 19-НС.
Все гестагены имеют высокое сродство к белкам плазмы (в связанном состоянии находится более 90%). Около 20% прогестерона прочно связываются с кортикостероидсвязывающим глобулином, 79% имеют слабую связь с альбумином и только 0,6% связываются с ГСПГ.
Все производные 19-НСв той или иной мере связываются с ГСПГ, следовательно, могут вытеснять тестостерон из связи с транспортным белком, чем отчасти обусловлена их андрогенная активность. Диеногест не связывается с этим типом глобулинов, не вытесняет тестостерон, что, безусловно, усиливает его антиандрогенные свойства. Обращает на себя внимание высокая концентрация свободной фракции диеногеста (9%) по сравнению с другими производными 19-НС. Именно свободная фракция ЛС фармакологически активна, и именно этот показатель во многом объясняет высокую активность диеногеста.
Гестагены выводятся из организма преимущественно с мочой. Производные 17-гидроксипрогестерона выводятся медленнее, чем производные 19-НС.