К чисто прогестиновым методам контрацепции относятся:
• пероральные контрацептивы, содержащие только прогес-таген (чисто прогестиновые таблетки, или мини-пили);
• инъекционные гестагены (Депо-Провера);
• подкожные имплантаты (Норплант, Импланон);
• внутриматочная гормональная система (Мирена).
Все эти контрацептивы различаются по способу введения препарата в организм женщины.
В этой главе будут представлены сведения только о перо-ральных гестагенных контрацептивах — чисто прогестиновых таблетках (ЧПТ). Современные ЧПТ содержат 0,03—0,5 мг (30—500 мкг) прогестина, что составляет 1/10—1/2 (15—30%) его доли, входящей в состав комбинированных оральных контрацептивов. К ним относятся:
• Эксклютон — 500 мкг линестренола;
• Микролют — 30 мкг левоноргестрела;
• Чарозетта — 75 мкг дезогестрела.
Механизм действия прогестагенов
1. Повышение вязкости цервикальной слизи. Прогестагены уменьшают объем крипт, сгущают церви-
кальную слизь, снижают содержание сиаловой кислоты в слизи, снижают активность сперматозоидов, сужают цервикаль-ный канал, препятствуя тем самым проникновению сперматозоидов и некоторых микроорганизмов в цервикальный канал, матку и трубы. Это объясняет как контрацептивный, так и лечебный эффект прогестагенов при воспалительных заболеваниях органов малого таза.
2. Снижение сократительной активности маточных труб за счет снижения сократительной активности и порога возбудимости мышечной клетки.
3. Специфическое действие на эндометрий.
Прогестагены подавляют митотическую активность эндометрия, вызывая его преждевременную секреторную трансформацию, а при длительном использовании в условиях ано-вуляции — гипотрофию и атрофию эндометрия, что препятствует имплантации оплодотворенной яйцеклетки.
Механизм действия на эндометрий обуславливает как контрацептивную эффективность, так и лечебный эффект и зависит от дозы прогестагена, его вида и сродства к рецепторам прогестерона.
4. Ингибирующее влияние на секрецию гонадотропных гормонов гипофиза (особенно лютеинизирующего) и, как следствие, торможение овуляции (зависит от дозы гестагенов в таблетке).
ЧПТ принимаются в постоянном режиме, начиная с 1-го дня менструального цикла ежедневно без перерыва на менструацию. Время приема не играет роли, однако последующий прием препарата следует производить в один и тот же выбранный час, так как период полувыведения препарата составляет 22-24 ч. Контрацептивный эффект в полном объеме проявляется через 48 ч. Поэтому необходимо применять дополнительные меры защиты в этот период. В случае пропуска препарата или приеме таблетки позже чем через 24 ч забытую таблетку следует принять как можно скорее и в дальнейшем придерживаться схемы приема таблеток, в то же время используя другие виды контрацепции первые 48 часов.
Исключение составляет Чарозетта. В состав этих чисто про-гестиновых таблеток входит 75 мкг дезогестрела, что позволяет у 97% женщин подавить овуляцию, а период полувыведения составляет 36 ч, как у КОК.
При переходе с КОК на ЧПТ прием последних должен начинаться на следующий же день после окончания использования КОК. Никаких дополнительных мер предосторожности не требуется.
После аборта прием таблеток необходимо начинать сразу же, желательно в день аборта.
Чисто прогестиновые таблетки, как и любой другой метод контрацепции, имеют показания и противопоказания, преимущества и недостатки.
Гестагенные методы контрацепции, так же как и комбинированные эстроген-гестагенные контрацептивы, имеют противопоказания для использования. Существует мнение, что абсолютные противопоказания для использования чисто прогести-новых и комбинированных гормональных контрацептивов одинаковы. Однако гестагенные контрацептивы не влияют на АД, показатели свертываемости крови, следовательно, не вызывают развития тромбоза, незначительно влияют на обмен липидов и функцию печени. Поэтому медицинские противопоказания к применению контрацептивов, содержащих только
гестагены, следует рассматривать отдельно от противопоказаний к применению КОК.
Противопоказания к использованию гестагенсодержащих контрацептивов
1. Подтвержденная и предполагаемая беременность. Гестагенные контрацептивы не должны использоваться во
время беременности. Современные данные доказывают, что низкая доза прогестина в инъекциях, имплантатах, таблетках и прогестиновых ВМС не способствует значительному увеличению риска врожденных пороков развития, самопроизвольного выкидыша или мертворождений. Однако, несмотря на низкую дозу прогестина, лучше избегать приема этих препаратов на ранних сроках беременности.
2. Заболевания печени с нарушением ее функции.
Не существует доказательств, что гестагенные контрацеп-тивы вызывают заболевания печени и желчевыводящих пy-тей. Однако нарушение печеночных функций может затруднить метаболизм ЧПТ. Поэтому не рекомендуется использовать ЧПТ при активном вирусном гепатите, доброкачественных и злокачественных опухолях печени, тяжелом некомпенсированном циррозе и одновременном приеме препаратов, оказывающих влияние на ее ферментативную функцию (ри-фампицин, фенитоин, карбамазепин, барбитураты, топира-мат и др).
3. Поражения мозговых и коронарных артерий. Теоретически ЧПТ могут оказывать влияние на липидный
спектр крови, тем самым способствовать возникновению и. прогрессированию атеросклероза, а значит, и возникновению инфарктов миокарда и инсультов. Также не показано их применение при ишемической болезни сердца в анамнезе или в настоящий момент.
Не рекомендуется использование ЧПТ женщинам с тромбофлебитом в настоящий момент.
4. Злокачественные опухоли репродуктивной системы (по ловых органов, молочной железы и др.).
Не существует доказательств, что низкие дозы прогестина могут вызвать рак молочной железы. Тем не менее, рак молочной железы является гормональнозависимой опухолью. Пациенткам с уплотнениями в молочной железе необходимо предварительное обследование у маммолога или онколога. Для женщин с раком молочной железы в настоящем или прошлом (в течение последних 5 лет) чисто прогестиновые контрацептивы использовать не рекомендуется. Использование данного метода контрацепции у женщин с доброкачественными забо-
даваниями молочных желез или с семейным анамнезом рака молочной железы не противопоказано.
5. Кровотечения из половых путей неясной этиологии.
Использование чисто прогестиновых контрацептивов не только не вызывает ухудшения заболеваний, симптомом которых являются кровянистые выделения из половых путей (угроза преждевременного прерывания маточной беременности, эктопическая беременность, цервицит, онкологические заболевания половых органов и др.), а часто предотвращает их развитие. Однако ЧПТ могут вызывать нарушение менструального цикла в виде межменструальных кровянистых выделений и ациклических кровотечений, что может привести к запоздалой диагностике заболеваний, имеющих такую же симптоматику. В связи с вышесказанным, данный метод контрацепции при кровотечениях неясной этиологии использовать не рекомендуется.
К относительным противопоказаниям относятся функциональные кисты яичников, так как при применении гестаген-ных контрацептивов отмечена высокая частота их возникновения.
Это же относится и к внематочной беременности в анамнезе, так как гестагены замедляют транспорт яйцеклетки по трубам и возникновение повторной внематочной беременности не исключается.
1. Отсутствие эстрогензависимых побочных реакций.
3. Возможность применения во время лактации. ЧПТ могут быть использованы при грудном вскармливании, так как не влияют на количество и качество материнского молока и на продолжительность лактации. Имеются данные, что препараты, содержащие только гестаген, даже увеличивают количество материнского молока и удлиняют период лактации. Данный вид контрацепции может применяться через 6 нед. после родов (ВОЗ, 2004).
4. Меньшее, по сравнению с комбинированными эстроген-гестагенными контрацептивами, системное влияние на организм.
5. Прогестагены оказывают незначительное влияние на углеводный, жировой и белковый обмен, артериальное давление.
6. Выраженный лечебный и защитный эффект при альго-дисменорее, овуляторных болях, воспалительных заболеваниях органов малого таза, анемии, фиброзно-кистозной мастопатии, генитальном эндометриозе.
7. Прогестагены могут применяться у женщин с экстраге-нитальной патологией (пороки сердца, сахарный диабет бея сосудистых осложнений, варикозное расширение вен, гипер-тензия, мигрень), а также у курящих женщин старше 35 лет.
8. Возможность немедленной отмены препарата.
1. ЧПТ, за исключением Чарозетты, имеют менее выраженную эффективность по сравнению с КОК.
2. Высокая частота нарушений менструального цикла.
3. Ежегодный контроль за приемом таблеток.
Наиболее частым побочным эффектом гестагенных контрацептивов является нарушение менструального цикла:
• межменструальные кровянистые выделения,
• укорочение менструального цикла,
Возможно возникновение нескольких типов таких нарушений одновременно.
По мере увеличения длительности применения гестагенных контрацептивов частота межменструальных кровянистых вы-делений уменьшается, и через 3—6 мес. они обычно прекращаются.
Случаи тяжелых маточных кровотечений, требующих терапевтического вмешательства, чрезвычайно редки (встречаются приблизительно у 0,5% женщин). Необходимость проведения эстрогенной терапии или кюретажа полости матки возникает редко. При применении гестагенов может также развиваться аменорея. Женщины, использующие гестагенные методы контрацепции, должны быть готовы к тому, что в первые 6 месяцев применения препарата у них могут наблюдаться нерегулярные кровянистые выделения, а затем, в последующие 6 месяцев и далее, редкие кровотечения или аменорея.
Нарушения менструального цикла в виде мажущего характера межменструальных кровянистых выделений и ациклических кровотечений у женщин, использующих чисто прогестиновые таблетки, наблюдаются в 15—20% случаев. Аменорея наблюдается крайне редко.
Некоторые женщины, принимающие контрацептивы, содержащие только гестаген, не могут привыкнуть к нарушениям менструального цикла, несмотря на разъяснения, даваемые им при консультировании. В связи с этим можно использовать различные подходы для уменьшения кровотечений. При отсутствии противопоказаний к применению эстрогенов назначаются комбинированные пероральные контрацептивы или эстрогены в малой дозе в течение 1—3 нед., что в большинстве слу-
чаев временно уменьшает или вообще прекращает кровотечение. Не рекомендуется назначать КОК для того, чтобы вызвать кровотечение в случае аменореи, возникшей в результате использования чисто прогестиновых контрацептивов. Эффективность гестагенной контрацепции повышает правильное консультирование.
Редко могут отмечаться такие побочные эффекты как:
• нагрубание молочных желез;
Большинство побочных эффектов, включая и появление нерегулярных маточных кровотечений, не представляют никакой угрозы для здоровья женщины, хотя и могут причинять беспокойство.
Чем меньше доза гестагена, тем реже встречаются вышеперечисленные реакции. Однако чем меньше доза гестагена, тем меньше и эффективность данного метода контрацепции.
Гестагены блокируют овуляцию, если они применяются в больших дозах. Противозачаточное действие в таком случае обусловлено прежде всего подавлением овуляции, вследствие чего происходят изменения со стороны эндометрия, церви-кальной слизи, что ведет к снижению фертильности. Микродозы гестагенов также обеспечивают контрацепцию у большинства женщин, но без подавления овуляции, а благодаря способности гестагенов повышать вязкость цервикальной слизи и тормозить секреторные изменения эндометрия. Ановуля-Ция наблюдается только у 25—40% женщин при использовании Микролюта и Эксклютона, а при использовании Чарозетты — У 97%. Этим объясняется невысокий эффект малых доз прогес-тагенов. Контрацептивная эффективность мини-пилей составляет от 0,14 до 10 беременностей на 100 женщин в течение 1 года.
Причинами низкой эффективности ЧПТ, кроме того, являются нерегулярный их прием, развитие рвоты и диареи в течение 2—4 ч после приема таблетки, одновременный прием других лекарственных средств (антибиотиков, транквилизаторов, снотворных, активированного угля, противосудорожных и
пртивотуберкулезных) и переход на различные низкокалорийные и вегетарианские диеты.
Возможное системное влияние на организм
Рецепторы к прогестерону имеются во многих тканях организма женщины, в частности, в головном мозге, костной системе, сосудистой стенке, матке, клетках цервикального канала, мочевого пузыря, тканях молочной железы и др. Именно с этим связано как контрацептивное действие про-гестагенов, так и их возможное системное влияние на организм.
Прогестагены обладают способностью влиять на нейрогор-моны и нейропептиды, содержащиеся в мозге, путем связывания с рецепторами прогестерона в ЦНС.
Нормальное функционирование гипоталамической области и других отделов головного мозга характеризуется определенным соотношением дофамина, серотонина и ацетилхоли-на. Именно в гипоталамической области мозга сосредоточены центральные стероидочувствительные системы (рецепторы), участвующие в механизме обратной связи.
Настроение, сексуальное поведение, питание, болевые ощущения и состояние гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы регулируются Р-эндорфинами, вырабатываемыми гипоталамусом.
Применение прогестерона, ципротерона, норэтистерона и норгестимата увеличивает уровень Р-эндорфинов. Медро-ксипрогестерон и дезогестрел этой способностью не обладают. Андрогены снижают уровень р-эндорфинов (Genazzani A.R. el al., 1992).
Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) играет важную роль в активности дофаминергических систем. В гипоталамической области, в частности в аденогипофизе, изменение концентрации одного медиатора влечет за собой сдвиги в концентрации других медиаторов. ГАМК — естественный медиатор мозговой ткани. Наибольшее ее количество отмечается в сером веществе мозга, в гипоталамической области, наименьшее — в спинном мозге, только следы — в других органах и тканях. Снижение уровня ГАМК в мозговой ткани у животных ведет к появлению феномена манежного бега и судорог. Повышение уровня ГАМК сопровождается атаксией, понижением двигательной активности, повышением судорожного порога.
Прогестерон и его метаболиты связываются с рецепторами ГАМК и оказывают психотропное действие на организм женщины, поэтому их применяют для лечения некоторых форм депрессии, агрессии, мигрени, эмоциональной возбудимос-
ти Прогестерон может оказывать гипнотический эффект, который используется для лечения предменструального синдрома и психологического стресса. При значительном увеличении концентрации прогестерона может наблюдаться сонливость.
В последнее время исследователей всего мира интересует вопрос о влиянии стероидов на ткань молочной железы. Мам-марный цикл существенно отличается от эндометриального. Хотя изменения в молочных железах происходят в течение цикла, однако пролиферативная и секреторная фазы не соответствуют эстрогенной и гестагенной активности, как в эндометрии. Наоборот, пик пролиферации тканей молочной железы наблюдается тогда, когда пролиферативный эффект в эндометрии минимален — когда имеется максимальная концентрация эндогенного прогестерона.
Эффект прогестагенов в отношении развития рака молочных желез до сих пор неясен; in vivo прогестагены в физиологических концентрациях одновременно оказывают как инги-бирующий, так и активирующий эффект на пролиферацию клеток молочной железы. Прогестагены снижают концентрацию рецепторов к эстрогенам в тканях молочной железы, активность 17р-оксистероиддегидрогеназы, которая способствует превращению неактивного эстрогена в активный, и концентрацию эстрадиола в тканях молочной железы. Прогестагены вызывают пролиферацию эпителиальных клеток и стимулируют как апоптоз, так и митоз. Во II фазе цикла объем ядер эпителиальных клеток больше, чем в пролиферативной фазе, и усиление митотической активности наблюдается только в секреторной фазе. Индекс апоптоза увеличивается во II фазу цикла и компенсируется увеличением индекса митоза в эту же фазу. В случае отсутствия этого балансирующего механизма молочная железа была бы увеличена в объеме вплоть до менопаузы. Прогестагены оказывают наиболее выраженное пролиферативное действие на молочные железы нерожавших женщин.
Весьма важным является влияние прогестагенов на костную систему женщины. Они стимулируют специфические рецепторы остеобластов, блокируют рецепторы к глюкокортикоидам, снижают ингибирующий эффект глюкокортикоидов на остео-синтез, оказывают антирезорбтивное действие.
Как и все стероиды, прогестагены влияют на метаболические процессы. Однако это влияние минимально. В частности, прогестагены в больших дозах могут оказывать влияние на углеводный обмен, снижая толерантность к глюкозе и повышая Концентрацию инсулина в крови. Имеется зависимость между
химической структурой прогестагена и влиянием на обмен глюкозы и инсулина.
Следует отметить, что влияние прогестагенов на углеводный обмен зависит не только от их химической структуры, но и от вида животных, на которых проводится исследование. В опы-тах на обезьянах показано, что применение прогестерона и нe-которых синтетических прогестинов приводит к повышению уровня инсулина в ответ на внутривенное введение глюкозы, причем толерантность к глюкозе не нарушается. По мнению исследователей, прогестерон вызывает образование метаболически неактивных форм инсулина. При введении экзогенного инсулина снижение содержания глюкозы в крови происходит медленнее на фоне приема прогестерона. Это свидетельствует об уменьшении скорости утилизации глюкозы на периферии. Мини-дозы прогестагенов не оказывают влияния на метаболизм углеводов у здоровых женщин.
Как и любые активные соединения, прогестагены могут оказывать влияние на липидный спектр крови. Прогестагены подавляют синтез триглицеридов в гепатоцитах и клетках тонн кого кишечника, повышая активность липопротеинлипазы, ускоряют расщепление ЛПВП, тем самым снижая их содержание в плазме крови, и способствуют повышению ЛПНП. В больших дозах прогестагены могут привести к повышению коэффициента атерогенности (КА) — отношения суммы ЛПНП и ЛПОНП к ЛПВП. Повышение КА во время использования гормональной контрацепции является прогностически неблагоприятным, так как предрасполагает к повышению относительного риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Выраженность влияния гестагенов на концентрацию ЛПВП обусловлена степенью андрогенной активности стероидов (см. раздел «Сравнительная характеристика прогестагенов, входящих в состав современных КОК»).
Прогестагены не вызывают существенных изменений в свертывающей системе крови и не ведут к увеличению риска возникновения тромбоэмболических осложнений у здоровых женщин. Если параметры гемостаза уже нарушены до начала приема гормональной контрацепции и имеются другие факторы риска, то риск возникновения тромбоэмболических заболеваний может быть повышен.
Присутствие рецепторов к эстрогенам и прогестагенам в эндотелиальной и гладкомышечной стенке сосудов свидетельствует о вовлечении половых гормонов в контроль за метаболизмом и вазоактивной функцией сосудистой стенки вен и артерий. Показано, что половые гормоны влияют на активность нейротрансмиттеров и вазоактивных пептидов в сосудистой
стенке, способствуя синтезу и высвобождению факторов вазо-дилатации и вазоконстрикции из эндотелия, и оказывают прямое влияние на расслабление гладко мышечной клетки. На артерии прогестагены в больших дозах могут оказать сосудосуживающее действие. Сосудосуживающий эффект прогестаге-нов проявляется только в месте нарушения целостности стенки сосуда и повреждения эпителия, что и может привести к гиперагрегации тромбоцитов, гиперкоагуляции и развитию артериального тромбоза. Поэтому женщины, имеющие в анамнезе ишемическую болезнь сердца, нарушение мозгового кровообращения, атеросклероз, должны наблюдаться более тщательно. Влияния прогестагенов на вены не отмечено. Поэтому варикозное расширение вен не является противопоказанием для использования прогестагенов. Мини-дозы прогестагенов не оказывают влияния на сосудистую стенку.
После окончания применения ЧПТ сразу или в течение 3 мес. происходит нормализация менструального цикла и восстановление регенеративной функции.
Каких-либо отклонений в течении беременности и родов не наблюдается, тератогенного эффекта не установлено.
Таким образом, ЧПТ по сравнению с эстрогенсодержащи-ми контрацептивами оказывают меньшее системное влияние на организм женщины, не вызывают эстрогензависимых эффектов, могут использоваться во время лактации и у женщин с экстрагенитальной патологией и при непереносимости эст-рогенсодержащих препаратов. Они обладают выраженным лечебным и протективным эффектом при многих эстрогензависимых заболеваниях. Побочные реакции, возникающие при их использовании, как правило, не требуют какой-либо терапии. Однако эффективность ЧПТ, за исключением Чаро-зетты, уступает эффективности КОК, часто возникающие межменструальные кровянистые выделения снижают их приемлемость. Безопасность применения ЧПТ, как и любых других гормональных контрацептивов, зависит от тщательного учета противопоказаний, знания основ клинической фармакологии, прогнозирования и учета возможных осложнений и побочных реакций, индивидуального подхода, а также от возраста, состояния здоровья, особенностей интимной жизни, переносимости препарата, отношения половых партнеров к их назначению.
