Роль гестагенов в заместительной гормональной терапии

В статье представлены данные литературы и точка зрения авторов по важной медико-социальной проблеме — болезням молочных желез, занимающим ведущее место в заболеваемости женщин. Эти болезни крайне многообразны, они не только нарушают трудоспособность женщи

The article reviews the literature and present the author’s opinion on important medical and social problem – diseases of mammary glands that are the major type of women illness. These diseases are manifold and do not only hamper work ability of women but affect their reproductive functions. The article provides the details of the variants of effective pathogenetic therapy of mastopathies and results of clinical trials. It also gives recommendations to application of unified gynaecological and mammalogy screening as the base of prophylaxis, diagnostics and treatment of mammary glands diseases.

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) является эффективным средством коррекции климактерических нарушений, которые традиционно ассоциируются с вазомоторными симптомами (приливы жара, потливость), нарушениями сна, изменением настроения, метаболическими нарушениями (менопаузальный метаболический синдром), нарушением сексуальной функции и урогенитальными атрофическими изменениями. Кроме того, своевременное назначение ЗГТ является эффективной мерой профилактики постменопаузального остеопороза. Согласно современным представлениям, термин ЗГТ используется для обозначения терапии, включающей эстрогены, гестагены, комбинированную эстроген-гестагенную терапию, андрогены и тиболон [1].

Несмотря на высокую эффективность, широкому применению ЗГТ у женщин в пери- и постменопаузе препятствует ряд стереотипов, мифов и противоречивых данных, связанных с безопасностью такой терапии. В частности, недостаточно изучены вопросы влияния различных типов ЗГТ на молочные железы и сердечно-сосудистую систему. Как правило, ЗГТ назначается сроком не более 5 лет [2]. Это связано с тем, что ряд исследований показал повышение риска развития рака молочной железы при использовании эстроген-гестагенной ЗГТ свыше 5 лет за счет негативного действия гестагенного компонента на молочные железы. Кроме того, у женщин с хирургической менопаузой рекомендуется применять монотерапию эстрогенами для снижения риска развития рака молочной железы, в то время как считается, что гестагены нужны только женщинам с сохраненной маткой для профилактики гиперпластических процессов в эндометрии [3].

В последние годы во многих странах отношение к назначению ЗГТ становится более либеральным, что нашло свое отражение в ряде руководств по постменопаузальной ЗГТ [1, 3, 4], в то время как в России по-прежнему остаются сильны старые стереотипы о том, что ЗГТ при длительном применении значительно повышает риск развития рака молочной железы, инфарктов, инсультов, а также о том, что ЗГТ нельзя назначать пожизненно. Краеугольным камнем и постоянным поводом для дебатов является роль гестагенного компонента в ЗГТ, которая, на наш взгляд, часто остается недооцененной. Гестагены являются синтезированными производными прогестерона — одного из ключевых гормонов, необходимого не только для реализации репродуктивной функции у женщин, но и для поддержания метаболизма.

Роль прогестерона у женщин

Как следует из его названия (лат. pro — для, gestation — беременность), прогестерон — ключевой гормон, необходимый для подготовки к беременности (секреторная трансформация эндометрия) и ее вынашивания (токолитическое действие).

Помимо влияния на матку, прогестерон оказывает действие и на молочные железы, вызывая рост альвеол, долек и приводя к развитию в них железистой трансформации. На протяжении нормального менструального цикла митотическая активность эпителия молочных желез невелика в фолликулярной фазе и достигает максимума в лютеиновой фазе менструального цикла, что связывают с митогенным действием прогестерона. Это действие, однако, непродолжительно, и постоянное присутствие гормона быстро прекращает пролиферацию эпителия [5]. В то же время пролиферация эндометрия максимальна в фолликулярной фазе (благодаря высокой концентрации эстрогенов), а в лютеиновой фазе под действием прогестерона она уменьшается. В зависимости от дозы и продолжительности воздействия прогестерон потенциально может видоизменять ответ как нормальных, так и раковых клеток молочной железы на разных уровнях: посредством стимуляции продукции 17-бета-гидроксистероиддегидрогеназы и эстронсульфотрансферазы, которые быстро окисляют эстрадиол в менее активный эстрон и затем, связывая последний, превращают его в неактивный эстрона сульфат; созревания и дифференцировки эпителия альвеол, который подвергается дальнейшему клеточному делению; down-регуляции эстрогенных рецепторов в эпителии молочных желез, что проявляется снижением пролиферации клеток, стимулированной эстрогенами; модуляции апоптоза клеток модулирования митогенных протоонкогенов.

Таким образом, наряду со снижением экспрессии рецепторов эстрогенов, прогестерон уменьшает локальный уровень активных эстрогенов, ограничивая тем самым стимуляцию пролиферации тканей молочной железы.

Однако было бы ошибочно полагать, что прогестерон оказывает влияние только на ткани и органы репродуктивной системы.

Влияние прогестерона на жировой и углеводный обмен

Прогестерон оказывает важное влияние на показатели углеводного, липидного и белкового обмена. Этот гормон вызывает гиперинсулинемию, возможно, путем прямого действия на бета-клетки поджелудочной железы, а также увеличивает запасы гликогена в печени. При этом он противодействует эффектам инсулина в метаболизме глюкозы в мышечной ткани, вызывая инсулинорезистентность. Прогестерон способствует повышению липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и снижению липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Прогестерон стимулирует отложение жира в организме и оказывает катаболические эффекты на белковый обмен. Все эти биологические эффекты прогестерона определяют физиологические изменения, наблюдаемые во время нормальной беременности [6].

Так, инсулинорезистентность является физиологичным состоянием для беременной женщины и необходима для защиты матери от гипогликемии, так как плод получает глюкозу из материнской крови. ЛПНП являются источником для построения клеточных мембран, соответственно, их повышение необходимо для роста и развития плода. Увеличение жировой массы во время беременности под действием постоянно возрастающей секреции прогестерона является своеобразным энергетическим депо. В то же время инсулинорезистентность, повышение ЛПНП, снижение ЛПВП, увеличение жировой массы (особенно висцерального жира) являются основными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний [1].

Исходя из этого, препараты прогестерона при превышении физиологических концентраций у небеременных женщин могут оказывать негативное влияние на жировой, углеводный и липидный обмен, и чем выше активность препарата (что имеет место у синтетических гестагенов), тем значительнее будут выражены эти негативные побочные эффекты.

Влияние прогестерона на центральную нервную систему

Известно, что наряду с хорошо изученным репродуктивными и эндокринными эффектами, прогестерон играет важную роль в регуляции пластических процессов в головном и спинном мозге, периферической нервной системе. Установлено, что он синтезируется в нейронах и глиальных клетках центральной и периферической нервной системы в приблизительно равных концентрациях у мужчин и женщин [7]. Центральные механизмы действия прогестерона в центральной нервной системе (ЦНС) полностью не изучены.

Прогестерон и синтетические гестагены способны стимулировать синтез и высвобождение нейромедиаторов и нейропептидов в ответ на определенные физиологические и патологические раздражители. Эти эффекты реализуются путем активации рецептора прогестерона или набора внутриклеточных путей его действия. Отличные друг от друга эффекты различных гестагенов на ЦНС определяются количеством нейроактивных метаболитов прогестерона, таких как 3- и 5-альфа-аллопрегнанолон. Аллопрегнанолон влияет на возбудимость нейронов и глии путем прямой активации рецепторов гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК)-A, оказывает седативное, анксиолитическое, обезболивающее и противосудорожное действие [8]. Эстрогены повышают в ЦНС и сывороточные уровни аллопрегнанолона, и назначение некоторых синтетических прогестинов может приводить к дальнейшему увеличению уровней аллопрегнанолона в случае, если химическая структура молекулы прогестина приближена к натуральному прогестерону. Натуральный прогестерон и синтетические гестагены могут оказывать различные биологические эффекты в ЦНС [9]. В одном исследовании было показано, что введение энантиомера (зеркального изомера) прогестерона уменьшало отек мозга, гибель нейронов, воспалительные цитокины и реактивный глиоз [10].

Влияние прогестерона на сердечно-сосудистую систему

В исследовании с использованием видеомикроскопической записи кровотока, морфологии кровеносных сосудов, а также деятельности различных клеток крови животных, назначение прогестерона не привело к сосудистой токсичности [11]. Кроме того, в других исследованиях прогестерон и дидрогестерон не противодействовали вазодилатации, вызываемой эстрогенами [12–14]. Тем не менее, были некоторые опасения, связанные с применением высоких доз прогестерона [15, 16]. Некоторые авторы считают, что применение прогестерона может усугублять сердечно-сосудистые воспалительные реакции [17]. В других же исследованиях было продемонстрировано благотворное влияние прогестерона в экспериментально вызванной ишемии головного мозга, где вазоконстрикция является ключевым патологическим процессом [18].

В отличие от натурального прогестерона, применение синтетических прогестинов, таких как медроксипрогестерона ацетат (МПА), показало их сосудистую токсичность [11]. Было показано, что синтетические прогестины вызывали разрушение эндотелия в периферических сосудах и сосудах головного мозга, накопление моноцитов в стенке сосуда, а также активацию тромбоцитов [11]. Подобные эффекты, демонстрирующие негативные последствия МПА на сосудистую систему, были описаны и в других исследованиях [19, 20]. В то же время прогестерон и дидрогестерон увеличивали синтез оксида азота эндотелиальными клетками человека, что не было описано при применении синтетических гестагенов [13, 14].

Влияние прогестерона на нижние мочевые пути

Менопаузальный цистит относится к средневременным последствиям менопаузы. Частота данной патологии по различным данным составляет 30–40% от общего количества урологических больных женщин и наблюдается преимущественно у пациенток от 45 лет и выше, с тенденцией к увеличению в поздний постменопаузальный период, когда угасание гормональной функции достигает своего апогея. В развитии заболевания ведущая роль, в частности, принадлежит дисфункции яичников, сопровождающейся недостатком половых гормонов. Бактериальная обсемененность мочевого пузыря является только предпосылкой к воспалению, реализация же его происходит при нарушении структуры и функции мочевого пузыря. Контроль за эпителиальной проницаемостью в мочевом пузыре традиционно считают результатом уникального строения эпителия, который представляет ионную помпу благодаря наличию специальных соединений между клетками. В то же время известно, что изнутри уротелий покрыт тонким защитным слоем протеогликанов или глико-замзиногликанов (ГАГ), с помощью которого может создаваться и поддерживаться барьер между стенкой мочевого пузыря и мочой, так называемый барьер «кровь–моча». Поверхностные протеогликаны или муцин выполняют в мочевом пузыре различные защитные функции, включая антиадгезивную, и регулируют трансэпителиальное движение растворов. Переходные клетки наружной поверхности ГАГ-слоя способны предотвращать адгезию бактерий, кристаллов, протеинов и ионов. В защитной системе слизистой оболочки мочевого пузыря важная роль отводится гликопротеину, который покрывает слизистую мочевого пузыря, тем самым защищая подлежащие ткани мочевого пузыря от воздействия мочи как агрессивного химического фактора, и выполняет антисептическую функцию. Гликокаликс вырабатывается переходным эпителием. Обволакивая микроорганизмы, попавшие в мочевой пузырь, он элиминирует их. Образование мукополисахаридного слоя (муцина) у женщин является в основном гормонально зависимым процессом, где эстрогены влияют на его синтез, а прогестерон — на выделение его эпителиальными клетками [21].

Влияние прогестерона на костную ткань

Хорошо известно, что костная ткань является мишенью для половых гормонов. Наиболее хорошо изучены эффекты эстрогенов на костную ткань. Кроме того, было показано, что, помимо эстрогенов, андрогены также оказывают действие на костный метаболизм [22, 23]. В 1990 г. были получены экспериментальные, эпидемиологические и клинические данные, подтверждающие важную роль прогестерона в метаболизме костной ткани [24]. Автор предложил, что прогестерон может играть определенную роль в балансе резорбции кости и образовании костной ткани, при том что основное действие эстрогенов — подавление резорбции, а основной эффект прогестерона — формирование костной ткани. Прогестерон может стимулировать образование костной ткани непосредственно путем регуляции экспрессии генов-мишеней, а также косвенным путем, противодействуя влиянию глюкокортикоидов, которые, как известно, подавляют образование костной ткани [24–26].

С момента публикации J. C. Prior [24], публикации, относящиеся к эффектам прогестерона и прогестинов на метаболизм костной ткани, остаются относительно редкими, и их значение в физиологии костного ремоделирования еще недостаточно изучено. Это объясняется несколькими фактами: 1) в ЗГТ используются различные виды прогестинов с разными фармакологическими свойствами и не всегда ясно, могут ли эффекты ЗГТ быть отнесены к действию на прогестероновые рецепторы или этот эффект реализуется через с другие стероидные рецепторы; 2) положительный эффект прогестерона и прогестинов может быть замаскирован одновременным использованием эстрогенов, витамина D и кальция [27, 28]; 3) прогестагены могут действовать в синергии с эстрогенами и не имеют никакого влияния на прогестероновые рецепторы (ПР). В одном клиническом исследовании сочетание низкой дозы этинилэстрадиола с норэтистерона ацетатом оказывало больший остеопротективный эффект, чем монотерапия эстрогенами [29].

Что касается действия непосредственно прогестерона, внутриклеточные ПР присутствуют в культурах остеобластов и остеокластов человека [30–32]. Существует также доказательство того, что прогестерон может воздействовать на костные клетки совместно с эстрадиолом и тем самым усиливать свои эффекты. Таким образом, в культуре остеобластов человека эстрадиол, как было показано, увеличивает удельную связь прогестерона с его ядерными рецепторами [33].

Заключение

На наш взгляд, роль гестагенного компонента в ЗГТ по-прежнему остается недооцененной. Как правило, применение гестагенов в составе ЗГТ обосновывается только защитой эндометрия от пролиферативных эффектов эстрадиола и считается, что назначение гестаген-содержащих препаратов нежелательно женщинам с хирургической менопаузой ввиду возможного повышения риска рака молочной железы. В то же время в исследованиях, показавших, что гестагены могут способствовать увеличению риска развития рака молочной железы при длительном применении, использовались синтетические препараты, такие как МПА и норэтистерона ацетат, действительно повышающие этот риск. В противоположность этому применение натурального прогестерона и максимально приближенного к нему дидрогестерона достоверно не увеличивало риск развития рака молочной железы [34, 35]. Кроме того, в пользу применения гестагенов в составе ЗГТ говорит тот факт, что совместное применение эстрогенов и гестагенов, в отличие от монотерапии эстрогенами, снижает риск возникновения рака печени, рака желчного пузыря и колоректального рака приблизительно на 40% [36, 37].

Мы считаем, что в ЗГТ должны применяться только препараты, максимально приближенные к тем гормонам, которые вырабатываются в организме женщины, а все значимые побочные эффекты (как метаболические, так и онкологические риски) обусловлены только синтетическими составляющими гестагенного компонента ЗГТ.

1. Sturdee D. W., Pines A., Archer D. F., Baber R. J., Barlow D., Birkhäuser M. H., Brincat M., Cardozo L., de Villiers T. J., Gambacciani M., Gompel A. A., Henderson V. W., Kluft C., Lobo R. A., MacLennan A. H., Marsden J., Nappi R. E., Panay N., Pickar J. H., Robinson D., Simon J., Sitruk-Ware R. L., Stevenson J. C. Updated IMS recommendations on postmenopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health // Climacteric. 2011, Jun; 14 (3): 302–320.
2. Сухих Г. Т., Сметник В. П., Ильина Л. М. и др. Ведение женщин в пери- и постменопаузе. Практические рекомендации. Ярославль: ООО ИПК «Литера», 2010. 221 с.
3. De Villiers T. J., Gass M. L. S, Haines C. J., Hall J. E., Lobo R. A., Pierroz D. D., Rees M. Global Consensus Statement on Menopausal Hormone Therapy // Climacteric. 2013; 16: 203–204.
4. Panay N., Hamoda H., Arya R., Savvas M. The 2013 British Menopause Society & Women’s Health Concern recommendations on hormone replacement therapy // Menopause. Int 1–10.
5. Clarke C. L., Sutherland R. L. Progestin regulation of cellular proliferation // Endocr Rev. 1990, 11: 266–301.
6. Kalkhoff R. K. Metabolic effects of progesterone // American Journal of Obstetrics|and Gynecology. 1982; 04, 142 (6 Pt 2): 735–738.
7. Baulieu E. E., Robel P., Schumacher M. Neurosteroids. A new regulatory function in the nervous system. Humana Press; 1999, 1–378.
8. Belelli D., Lambert J. J. Neurosteroids: endogenous regulators of the GABA (A) receptor // Nat Rev Neurosci. 2005, 6: 565–575.
9. Pluchino N., Luisi M., Lenzi E., Centofanti M., Begliuomini S., Freschi L., Ninni F., Genazzani A. R. Progesterone and progestins: effects on brain, allopregnanolone and beta-endorphin // J Steroid Biochem Mol Biol. 2006, Dec; 102 (1–5): 205–213.
10. Vanlandingham J. W., Cutler S. M., Virmani S., Hoffman S. W., Covey D. F., Krishnan K., Hammes S. R., Jamnongjit M., Stein D. G. The enantiomer of progesterone acts as a molecular neuroprotectant after traumatic brain injury // Neuropharmacology. 2006, 51: 1078–1085.
11. Thomas T., Rhodin J., Clark L., Garces A. Progestins initiate adverse events of menopausal estrogen therapy // Climacteric. 2003, 6: 293–301.
12. Adams M. R., Kaplan J. R., Manuck S. B., Koritnik D. R., Parks J. S., Wolfe M. S., Clarkson T. B. Inhibition of coronary artery atherosclerosis by 17-β estradiol in ovariectomized monkeys. Lack of an effect of added progesterone // Arteriosclerosis. 1990, 10: 1051–1057.
13. Wagner J. D., Clarkson T. B., St. Clair R. W., Schwenke D. C., Shively C. A., Adams M. R. Estrogen and progesterone replacement therapy reduces low density lipoprotein accumulation in the coronary arteries of surgically postmenopausal cynomolgus monkeys // J Clin Invest. 1991, 88: 1995–2002.
14. Simoncini T., Caruso A., Giretti M. S. et al. Effects of dydrogesterone and of its stablemetabolite, 20-alpha-dihydrodydrogesterone, on nitric oxide synthesis in human endothelial cells // Fertil Steril. 2006; 86: 1235–1242.
15. Hanke H., Hanke S., Finking G., Muhic-Lohrer A., Muck A. O., Schmahl F. W., Haasis R., Hombach V. Different effects of estrogen and progesterone on experimental atherosclerosis in female versus male rabbits. Quantification of cellular proliferation by bromodeoxyuridine // Circulation. 1996, 94: 175–181.
16. Hanke H., Hanke S., Bruck B., Brehme U., Gugel N., Finking G., Muck A. O., Schmahl F. W., Hombach V., Haasis R. Inhibition of the protective effect of estrogen by progesterone in experimental atherosclerosis // Atherosclerosis. 1996, 121: 129–138.
17. Sunday L., Tran M. M., Krause D. N., Duckles S. P. Estrogen and progestagens differentially modulate vascular proinflammatory factors // Am J Physiol Endocrinol Metab. 2006, 291: E261–E267.
18. Adams M. R., Williams J. K., Kaplan J. R. Estrogens, progestins, and atherosclerosis // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004, 24: e190–e191.
19. Miyagawa K., Rosch J., Stanczyk F., Hermsmeyer K. Medroxyprogesterone interferes with ovarian steroid protection against coronary vasospasm // Nat Med. 1997, 3: 324–327.
20. Miller A. P., Chen Y. F., Xing D., Feng W., Oparil S. Hormone replacement therapy and inflammation: interactions in cardiovascular disease // Hypertension 2003, 42: 657–663.
21. Суфияров А. Д. Менопаузальный цистит. Цисталгия (Клинические лекции. Практические рекомендации.) Цикл «Актуальные проблемы консервативной урологии»/Под ред. проф. Р. Х. Галеева. Казань: Меддок, 2007. 128 с.
22. Riggs B. L., Khosla S., Melton L. J. Sex steroids and the construction and conservation of the adult skeleton // Endocr Rev. 2002, 23: 279–302.
23. Balasch J. Sex steroids and bone: current perspectives // Hum Reprod. 2003, 9: 207–222.
24. Prior J. C. Progesterone as a bone-trophic hormone // Endocr Rev. 1990, 11: 386–398.
25. Graham J. D., Clarke C. L. Physiological action of progesterone in target tissues // Endocr Rev. 1997, 18: 502–519.
26. O’Brien C. A., Jia D., Plotkin L. I., Bellido T., Powers C. C., Stewart S. A., Manolagas S. C., Weinstein R. S. Glucocorticoids act directly on osteoblasts and osteocytes to induce their apoptosis and reduce bone formation and strength // Endocrinology. 2004, 145: 1835–1841.
27. Shea B., Wells G., Cranney A., Zytaruk N., Robinson V., Griffith L., Ortiz Z., Peterson J., Adachi J., Tugwell P., Guyatt G. Meta-analyses of therapies for postmenopausal osteoporosis. VII. Meta-analysis of calcium supplementation for the prevention of postmenopausal osteoporosis // Endocr Rev. 2002, 23: 552–559.
28. Papadimitropoulos E., Wells G., Shea B., Gillespie W., Weaver B., Zytaruk N., Cranney A., Adachi J., Tugwell P., Josse R., Greenwood C., Guyatt G. Meta-analyses of therapies for postmenopausal osteoporosis. VIII: Meta-analysis of the efficacy of vitamin D treatment in preventing osteoporosis in postmenopausal women // Endocr Rev. 2002, 23: 560–569.
29. Speroff L., Rowan J., Symons J., Genant H., Wilborn W. The comparative effect on bone density, endometrium, and lipids of continuous hormones as replacement therapy (CHART study). A randomized controlled trial // JAMA. 1996, 276: 1397–1403.
30. Slootweg M. C., Ederveen A. G., Schot L. P., Schoonen W. G., Kloosterboer H. J. Oestrogen and progestogen synergistically stimulate human and rat osteoblast proliferation // J Endocrinol. 1992, 133: R5–R8.
31. Wei L. L., Leach M. W., Miner R. S., Demers L. M. Evidence for progesterone receptors in human osteoblast-like cells // Biochem Biophys Res Commun. 1993, 195: 525–532.
32. Liang M., Liao E. Y., Xu X., Luo X. H., Xiao X. H. Effects of progesterone and 18-methyl levonorgestrel on osteoblastic cells // Endocr Res. 2003, 29: 483–501.
33. Eriksen E. F., Colvard D. S., Berg N. J., Graham M. L., Mann K. G., Spelsberg T. C., Riggs B. L. Evidence of estrogen receptors in normal human osteoblast-like cells // Science. 1988, 241: 84–86.
34. Fournier A., Berrino F., Clavel-Chapelon F. Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies: results from the E3 N cohort study // Breast Cancer Res Treat. 2008, January; 107 (1): 103–111.
35. Lyyten H., Pukkala E., Ylikorkala O. Breast cancer risk in postmenopausal women using estradiol-progestogen therapy // Obstetrics & Gynecology. 2009, v. 113, № 1, p. 65–73.
36. Persson I., Yuen J., Bergkvist L., Schairer C. Cancer incidence and mortality in women receiving estrogen and estrogen-progestin replacement therapy — long-term follow-up of a Swedish cohort // Int J Cancer. 1996, Jul 29; 67 (3): 327–332.
37. Johnson J. R., Lacey J. V., Lazovich D., Geller M. A., Schairer C., Schatzkin A., Flood A. Menopausal Hormone Therapy and Risk of Colorectal Cancer // Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. 2009, 18 (1), 196–203.

С. С. Апетов 1 , кандидат медицинских наук
С. Ю. Калинченко, доктор медицинских наук, профессор
Л. О. Ворслов, кандидат медицинских наук, профессор

ФГБОУ ВПО РУДН, Москва