Создание гормональной контрацепции явилось новой вехой в предупреждении беременности. Еще во второй половине прошлого столетия было отмечено, что во время беременности прекращается созревание фолликулов, то есть в этот период становится невозможной повторная беременность. Исходя из этого, Хаберландт еще в первые годы нашего столетия рекомендовал в качестве метода гормональной стерилизации применение экстракта яичников. Он установил, что имплантация ткани яичника и плацентарной ткани от беременных животных приводит к стерильности. С этого времени до появления первого научного сообщения прошло почти 20 лет. Шмидт в 1929 году при помощи экстракта желтого тела сумел предупредить овуляцию у крыс, тем самым подтвердив, что при наличии желтого тела овуляция не развивается (5).
Открытие половых гормонов, сначала в 1929 году эстрогена, а затем прогестерона, изолированного в 1934 году Гутенахтом, было новым этапом в развитии контрацепции. Гутенахт доказал блокирующее действие прогестерона на разрыв фолликулов. Вслед за этим появилось большое количество сообщений о физиологических действиях этих гормонов. В качестве основного вещества для синтеза половых стероидов начали использовать экстракт мексиканского солодкового корня. Первым получил полусинтетическое производное прогестерона — норэтистерон — Джерарасси (Djerarassi). Одновременно с Джерарасси, но независимо от него, Колтон синтетизировал норэтинодрел.
Эти два препарата, обладающих прогестероно-подобным эффектом, получили название «гестаген» (гестаген, прогестин). В середине 50-ых годов был проведен ряд экспериментов на животных, результаты которых позволили установить биологические свойства прогестинов.
В 1956 году в Пуэрто-Рико начались первые клинические исследования норстероидов. Они подтвердили антиовуляторное действие прогестинов. Результаты были сообщены Рок и сотрудниками (5). Пинкус и сотрудники однозначно доказали наличие у норэтинодрела и местранола 100%-го эффекта в отношении предупреждения беременности.
Первым препаратом, предложенным для повседневной врачебной практики в виде таблеток, стал в I960 году Эновид. Он содержал 15 мг норэтинодрела и 0,15 мг местранола. С этого времени началась история развития комбинированных контрацептивных средств, которая может быть разделена на 4 этапа. На первом этапе были созданы так называемые препараты 1-го поколения с высоким содержанием гормонов.
Препараты 1-го поколения
Комбинированные противозачаточные таблетки 1-го поколения характеризовались низким индексом Перла, высоким содержанием гормонов (препараты Эновид и Инфекундин), а также нередко возникающими, опасными для жизни осложнениями, такими как тромбоэмболии. Развитие тромбозов и тромбоэмболии связывалось с высоким содержанием эстрогенов. Это объясняется тем, что эстрогены, в зависимости от величины дозы, увеличивают концентрацию и активность I, II, VII, Х и ХП-го факторов свертывания крови. Вместе с тем, они понижают уровень антитромбина III. Эстрогены также стимулируют синтез ангиотензиногена, с этим может быть связано повышение артериального давления. Среди других серьезных побочных действий следует отметить и задержку жидкости, отеки, тошноту, возникновение чувства напряжения молочных желез и хлоазмы. Целью совершенствовании комбинированных оральных контрацептивных препаратов на первом этапе было максимальное снижение развития этих наиболее серьезных осложнений.
К первой генерации оральных контрацептивов относились созданный в 1960 году в США Эновид, появившийся вслед за этим в Европе препарат с высоким содержанием гормонов, созданный компанией Шеринг, а затем (в 1967 году) и Инфекундин, выпущенный фирмой Гедеон Рихтер А.О. Все они имеют теперь лишь историческое значение и не производятся; изъятие из оборота Инфекундина произошло по инициативе самого завода в 1982 году.
Препараты II-го поколения
Препараты II-го поколения (или препараты с низким содержанием эстрогенов) содержали гестаген в том же количестве, но содержание эстрогенов в них, начиная с 1960 г. до настоящего времени, уменьшилось в 5 раз и составляет 30-35 мкг/дснь. В результате этого в 4 раза уменьшился риск возникновения тромбозов. Следует отметить, что у курящих тромбогенный эффект эстрогеиов усиливается за счет повышенного выделения тромбоксана. Поэтому курение, особенно у женщин старше 35-летнего возраста, является противопоказанием к приему любого контрацептивного препарата.
Различают две основные группы гестагснов, использующихся в пероральных контрацептивных препаратах: эстраны (например, норэтинодрсл, норэтиндром, диацетат этинодиола) и гонаны (например, левоноргестрел, дезогестрел, норгестимат и гестадеи). Важнейшими побочными действиями гестагенов являются следующие: уменьшение толерантности глюкозы (что имеет особое значение при использовании данных препаратов у больных сахарным диабетом), повышение артериального давления, повышение массы тела. нежелательные изменения в составе липидов, усиление роста волос и депрессия. Возникновение некоторых из этих побочных явлений объясняется также андрогенным и минералкортикоидным действием прогестинов.
Хотя побочные явления, вызываемые эстрогенами, у препаратов II-го поколения стали менее частыми менее выраженными и как правило обратимыми, было признано целесообразным дальнейшее совершенствование оральных гормональных контрацептивов в целях еще большего снижения свойственных им побочных действий. Усовершенствование происходило в двух направлениях. Первое из них состояло в создании препаратов III-го поколения, содержащих эстрогены и гестагены в еще меньшем количестве.
Контрацептивные гормональные препараты III-го поколения
Среди препаратов III-го поколения к первой группе относятся контрацептивы, содержащие левоноргестрел (ЛИГ). Левоноргестрел в минимальной эффективной дозе был включен в состав фазовых контрацептивных препаратов, разработанных впервые в США в начале 80-ых годов с целью в наибольшей степени приблизить состав этих препаратов к уровню гормонов во время физиологического менструального цикла.
Эта линия развития препаратов достигла наибольшего развития с созданием двухфазных и трехфазных оральных контрацептивов. Они были разработаны и в Венгрии под названиями Антеовин и Три-Регол. Эти препараты, содержащие наименьшую дозу левоноргестрела, не оказывают действия на артериальное давление и толерантность к глюкозе, не вызывают изменений в спектре липидов. Возможно их применение в лечебных целях при обыкновенных угрях. Антеовин и Три-Регол оказывают отличное регулирующее влияние при маточных кровотечениях. Индекс Перла при использовании Антсовина и Три-Регола достигает средних величин; по данным ряда исследований, эти препараты оказывают благоприятное действие на эпителий шейки матки и влагалища.
Ко второй группе относятся препараты, содержащие гестагены нового типа, синтезированные в целях уменьшения свойственных этим гормонам побочных действий. Их испытания проводились в Швейцарии, Голландии и США, Эти препараты получили название гестагенов III-го поколения, в отличие от левоноргестрела, которому свойственно относительно большое количество побочных действий. Чтобы читатели лучше могли понять историю развития контрацептивных препаратов, мы в дальнейшем будем излагать их фармакологические свойства в сравнении с левоноргестрелом.
Левоноргестрел был первым прогестином, созданным полностью синтетическим путем. Он, в отличии от так называемых прогормонов, не требует для проявления своего действия дополнительных метаболических превращений. Биологическая доступность левоноргестрела составляет 100%, По сравнению с гестагенами III-го поколения левоноргестрел обладает более сильным андрогенным, минералокортикоидным и глюкокортикоидньш эффектами. Но эти действия, в случае использования низких доз левоноргестрела в составе фазовых контрацептивных препаратов, клинического значения не имеют. Левоноргестрел, однако, в сравнении с гестагенами III-го поколения, оказывает неблагоприятное влияние на липидный спектр крови (таблица 3).
Несмотря на то, что левоноргестрел может вызывать изменения липидов, применение комбинированных гормональных контрацептивных препаратов в определенной мере способствует предупреждению развития атеросклероза. Препараты, содержащие левоноргестрел, обладают отличным лечебным эффектом при маточных кровотечениях.
Норгестимат является новым гестагенным препаратом III-сго поколения. В кишечнике и печени он быстро и полностью превращается в левоноргестрел и в его производные. По сравнению с левоноргестрелом норгестимат обладает менее выраженным гестагенным действием, в связи с чем менее значительно и его влияние на липидный спектр (таблица 3). Вызывает сомнение то, что создание норгестимата является значительным достижением в усовершенствовании прогестинов, так как биологическое действие оказывают его метаболиты, тот же левоноргестрел и, главным образом, 13-бетаоксим. Препарат Цилест фирмы Цилаг (Швейцария) также содержит норгестимат. Эти препараты в связи с менее выраженным гестагенным действием норгестимата содержат гораздо более высокие дозы прогестина. Индекс Перла при использовании указанных оральных гормональных контрацептивов достигает средних величин, по сравнению с фазовыми препаратами, его контролирующее менструальный цикл действие несколько менее выражено. Андрогенный эффект у этих препаратов слабее, поэтому они весьма эффективны в лечении обыкновенных угрей и не оказывают заметного влияния на массу тела.
К препаратам III-го поколения относится и дезогестрел, который, также как и норгестимат, является прогормоном. В печени и желудочно-кишечном тракте дезогестрел быстро и полностью превращается в активное производное — 3-кето-дезогестрел. Биологическая доступность дезогестрела составляет 76%. Дезогестрел содержится в Мерсилоне и Марвелоне, одних из самых распространенных во всем мире контрацептивов. Достоинствами оральных гормональных контрацептивов, содержащих дезогестрел, является слабо выраженная андрогенность, и, вероятно, отсутствие способности изменять толерантность глюкозы. К недостаткам этих препаратов относится значительная частота субъективных побочных явлений и слабый контроль менструального цикла. В соответствии с рекомендациями Международной Федерации помощи семьям, эти контрацептивы считаются препаратами выбора для молодых женщин.
Наконец, гестагенным препаратом III-го поколения является Гестоден, содержащий активный гестаген. Его биодоступность составляет почти 100%. Он является наиболее эффективным среди имеющихся в настоящее время производных прогестинов. Количество гормонов в контрацептивных препаратах, содержащих этот гестаген, самое низкое. Препараты такого типа: Минулет производства компании Whyeth-Ayers (США); Фемоден и Триодена производства компании Scherring AG (Германия).
Гестоден, благодаря торможению ферментативной системы цитохром Р450, удлиняет распад эстрогенов (клиническое значение этого неизвестно). Препарат имеет небольшой эстрогенный «перевес». Комбинированные оральные контрацептивы, содержащие гестоден, почти не влияют на липидный спектр (таблица 3).
Андрогенный и гликокортикоидпый эффекты у данных препаратов выражены также незначительно. Величина индекса Перла достигает средних величин, влияние подобных препаратов на маточные кровотечения наиболее выражено среди всех оральных контрацептивов имеющихся во всем мире.
Фазовый состав гестагена нового типа IV-ого поколения
И, наконец, несколько слов о фазовом составе гестагена нового типа, четвертого поколения. В настоящее время во всем мире существует тенденция к созданию именно таких препаратов. К ним относится, например Триминулет фирмы Whyeth-Ayers (США). Результаты клинических наблюдений свидетельствуют о весьма благоприятных свойствах этого препарата.
История развития контрацепции показывает, что оральные противозачаточные гормональные препараты, созданные в течение последних 4-х десятилетий, позволили отказаться от большинства других средств и методов предупреждения беременности. Эти препараты повсеместно получили широкое распространение. Сегодня во всем мире оральные контрацептивные препараты принимают более 150 миллионов женщин. Изменился состав этих препаратов, по рекомендации Всемирной Организации Здравоохранения, опубликованной еще в 60-ые годы, содержание эстрогенов в них не должно превышать 0,075 мг.
С созданием гормональных противозачаточных препаратов гинекологи получили в свое распоряжение контрацептивное средство, обеспечивающее 100%-ое предупреждение беременности. Если же говорить о выборе среди этих препаратов, то, в первую очередь, следует назначить тот из них, который содержит минимальную эффективную дозу как эстрогена, так и прогестерона.
