а) Гестагены (прогестины) и их аналоги Гестагены первого поколения
Гестагены второго поколения
Аллилэстренол (Туринал), гидроксипрогестерон (Оксипрогестерона капро-нат), левоноргестрел, норэтистерон (Норколут, Примолют-нор), этистерон (Прегнин)
Гестагены третьего поколения
Гестоден, норгестимат, дезогестрел
Прогестерон проникает в клетку и связывается с прогестероновыми рецепторами, распределенными в цитоплазме. Комплекс прогестерон-рецептор образует димер до того, как связывается с ДНК. Однако в отличие от эстрогеновых рецепторов он может образовывать как гетеро-, так и гомодимеры. Комплекс гормон-рецептор связывается с эффекторным элементом, активируя транскрипцию генов. Органы-мишени прогестерона — матка, плацента и молочные железы. Прогестерон блокирует гонадотропную функцию аденогипофиза, подавляет рост фолликулов в яичнике. Матка при воздействии прогестерона расслабляется. Это объясняется тем, что под влиянием прогестерона снижается внутриклеточная концентрация ионов кальция, необходимых для сокращения миометрия. Слизистая оболочка матки под влиянием прогестерона подвергается секреторной трансформации. Количество ороговевших клеток в слизистой оболочке влагалища снижается. Прогестерон отвечает за развитие альвеол и долек секреторного аппарата молочных желез.
Прогестерон применяется для сохранения беременности при угрозе преждевременных родов, недоношенной беременности, нарушениях менструального цикла, гормон-зависимых опухолях.
Гидроксипрогестерон, левоноргестрел, норэтистерон, этистерон, аллилэстренол — синтетические производные прогестерона, обладающие андрогенной активностью, не разрушающиеся при первом прохождении через печень и поэтому активные при приеме внутрь (гестагены второго поколения).
Гестоден, норгестимат, дезогестрел эффективны при приеме внутрь, обладают минимальной андрогенной активностью (гестагены третьего поколения), используются в качестве компонентов пероральных контрацептивов.
Побочные эффекты гестагенов — повышение артериального давления, отеки, бессонница, сонливость, раздражительность, депрессия, тошнота, головные боли, нагрубание молочных желез, оволосение или облысение, аллергические реакции, болезненность в месте введения препарата.
Абсолютные противопоказания к приему гестагенов: сахарный диабет, гипертоническая болезнь, гормонзависимые опухоли.
Относительные противопоказания к приему гестагенов: курение, ожирение, возраст более 35 лет, церебральная ишемия и депрессивный синдром. Наличие двух и более относительных противопоказаний является абсолютным противопоказанием.
б) Антигестагенные препараты
Мифепристон (RU 486) является 19-норстероидом, который блокирует прогестероновые рецепторы и устраняет действие прогестерона.
Мифепристон вызывает прерывание беременности на ранних сроках. Действие мифепристона на ранних сроках беременности при его назначении в фазе развития желтого тела связано с тем, что он проявляет лютеолитические свойства. Это приводит к нарушению развития и имплантации к маточной стенке оплодотворенной яйцеклетки.
Мифепристон имеет большой период полуэлиминации и удлиняет фолликулярную фазу последующего цикла, что затрудняет его длительное использование в качестве антагониста прогестерона.
Основным осложнением применения мифепристона могут стать сильное кровотечение, требующее врачебной помощи (в 5% случаев).
97. Пероральные контрацептивы. Классификация. Фармакологическая характеристика препаратов.
Гормональные контрацептивы — высокоэффективные средства для предупреждения беременности. К гормональным контрацептивам относятся пероральные (принимаемые внутрь), инъекционные и имплантационные (пролонгированные) контрацептивы, а также гормональные компоненты в составе механических и внутриматочных контрацептивов.
Пероральные гормональные контрацептивы могут содержать только гестагены (гестагенные контрацептивы) или комбинацию гестагенов с эстрогенами (комбинированные контрацептивы).
Основной механизм действия любого гормонального контрацептива — подавление овуляции за счет угнетения экзогенными гестагенами выработки лютеи-низирующего гормона передней доли гипофиза (по механизму «короткой отрицательной обратной связи») в лютеиновую фазу (с 14-го по 28-й день) менструального цикла. Кроме того, гестагены увеличивают вязкость цервикальной слизи, что затрудняет продвижение сперматозоидов по цервикальному каналу, а в случае состоявшегося оплодотворения препятствуют процессу имплантации.
Для повышения эффективности контрацепции в состав гормональных контрацептивов, помимо гестагенов, вводят эстрогены. В зависимости от дозы эстрогена, входящего в состав комбинированного средства, контрацептивы классифицируют на:
1. Высокодозированные (0,035 мг и более эстрогена в 1 таблетке).
2. Низкодозированные (более 0,02 мг до 0,035 мг).
3. Микродозированные (0,02 мг и менее).
Комбинированные пероральные контрацептивы делятся на монофазные (одни и те же дозы эстрогенов и гестагенов весь цикл, наиболее высокая контрацептивная активность, но наименьшая «физиологичность»), двухфазные (два варианта соотношений доз, требуется соблюдение очередности приема по дням цикла) и трехфазные (самые «физиологичные», поскольку наиболее точно имитируют изменение гормонального фона во время менструального цикла, но менее эффективные по сравнению с монофазными, таблетки трех цветов в упаковке расположены по дням приема).
а) Комбинированные эстроген-гестагенные пероралъные контрацептивы Однофазные:
Содержащие высокие дозы эстрогенов:
Нон-овлон (норэтистерона ацетат 1 мг + этинилэстрадиол 0,05 мг),
Овидон (левоноргестрел 0,25 мг + этинилэстрадиол 0,05 мг),
Силест (норгестимат 0,25 мг + этинилэстрадиол 0,035 мг);
Содержащие низкие дозы эстрогенов:
Марвелон (дезогестрел 0,15 мг + этинилэстрадиол 0,03 мг),
Минизистон (левоноргестрел 0,125 мг + этинилэстрадиол 0,03 мг),
Ригевидон (левоноргестрел 0,15 мг + этинилэстрадиол 0,03 мг);
Логест (гестоден 0,075 мг + этинилэстрадиол 0,02 мг),
Мерсилон (дезогестрел 0,15 мг + этинилэстрадиол 0,02 мг);
Двухфазные (увеличение дозы гестагенов в последние 10—12 дней цикла):
Антеовин (левоноргестрел 0,05 и 0,125 мг + этинилэстрадиол 0,05 мг) Трехфазные: (двухступенчатое увеличение дозы гестагенов):
Три-регол (левоноргестрел 0,05, 0,075 и 0,125 мг + этинилэстрадиол 0,03 и 0,04 мг),
Тризистон (левоноргестрел 0,075 и 0,125 мг + этинилэстрадиол 0,03 и 0,04 мг)
Показания к контрацепции комбинированными пероральными контрацептивами — регулярная половая жизнь у женщин с регулярным менструальным циклом до беременности или рожавшим женщинам в репродуктивном возрасте.
Помимо предупреждения беременности, гормональные контрацептивы могут применяться при дисменорее, функциональных нарушениях менструального цикла, функциональном бесплодии, гипоплазии матки, при климактерических расстройствах у женщин, выраженном предменструальном синдроме.
Некоторые комбинированные эстроген-гестагенные препараты (особенно содержащие гестагены III поколения) обладают антиандрогенным действием, определяющимся дозой эстрогенов (чем больше доза, тем выше эффект), дозой ге-стагена (чем меньше доза, тем выше эффект) и степенью сродства гестагена к рецепторам андрогенов (чем меньше сродство, тем выше эффект). Антиандро-генный эффект позволяет использовать эти средства для лечения акне (угрей) и себореи (перхоти).
Комбинированные препараты могут содержать 21 или 28 таблеток в упаковке. Препараты, содержащие 21 таблетку в упаковке, принимаются, начиная с 5-го дня после начала менструации, или в любое время при аменорее по 1 таблетке ежедневно в течение 21 дня, далее — 7-дневный перерыв.
Препараты, содержащие 28 таблеток в упаковке, принимаются с 5-го дня после начала менструации, или в любое время при аменорее по 1 таблетке ежедневно в течение 28 дней.
Если женщина пропустила очередной прием таблетки не более, чем на 12 ч, то надо принять эту таблетку сразу же, а последующие таблетки принимать как обычно. Дополнительных мер контрацепции при этом не требуется. Если женщина пропустила прием таблетки более, чем на 12 ч, необходимы дополнительные меры контрацепции. «Опасны» для пропуска самые первые и еще более последние таблетки в упаковке (с 14-й по 21-й). Если в упаковке осталось менее 7 таблеток для
21-дневной схемы или менее 14 таблеток для 28-дневной и женщина забыла принять одну из них, надо начать следующую упаковку без 7-дневного перерыва или после 21-й таблетки при 28-дневной схеме. В этом случае менструальноподобная реакция может не начаться, или она будет слабо выражена.
Побочные эффекты гормональной контрацепции определяются побочными эффектами входящих в их состав эстрогенов и гестагенов и проявляются примерно у 30% женщин. Возможно повышение свертываемости крови, которое может привести к образованию тромбов. Опасность тромбоэмболии выше у женщин старше 40 лет, дополнительным фактором риска является курение. 10—15% женщин бывают вынуждены прекратить дальнейший прием препаратов.
Абсолютные противопоказания к приему любых пероральных контрацептивов (помимо противопоказаний для эстрогенов и гестагенов, входящих в их состав): беременность, пузырный занос, хорионкарцинома, гиперпролактинемия или опухоли гипофиза, олигоменорея, длительная иммобилизация (например, перелом бедра), предполагаемые оперативные вмешательства (отменить прием за 1 мес), серповидно-клеточная анемия. Способность к нормальному зачатию восстанавливается не ранее, чем через 6 мес после прекращения приема пероральных контрацептивов.
б) Гестагенные пероральные контрацептивы
Ацетомепрегенол, континуин, линестренол, микронор, норэтистерон, фемулен Гестагенные (прогестиновые, «мини-пили») пероральные контрацептивы содержат «чистые» гестагены. Они применяются для контрацепции при регулярной половой жизни и невозможности по каким-либо причинам принимать комбинированные препараты, для контрацепции у женщин в позднем репродуктивном возрасте. Поскольку эти препараты не содержат эстрогенов, у них меньше побочных эффектов, однако и эффективность ниже, чем у комбинированных пероральных контрацептивов.
Особенности приема прогестинов: не рекомендуется их применение женщинами с неустановившейся продолжительностью менструального цикла, при непрерывном приеме прогестинов менструальноподобные реакции могут носить нерегулярный характер. При пропуске приема очередной таблетки временные рамки, обеспечивающие безопасность такого пропуска, более строгие, чем для эстроген-гестагенных средств: не 12, а 3 ч.
в) Средства посткоитальной гормональной контрацепции
Левоноргестрел, даназол, мифепристон
При посткоитальной гормональной контрацепции применяют гестагенные препараты по 1 таблетке в течение 48 ч после полового акта, спустя 12 ч еще 1 таблетку.
г) Пролонгированные формы гестагенных контрацептивов
Дегидроксипрогестерон ацетофенид, депо-провера, норплант
Пролонгированные формы гестагенов применяются для «стерилизации» жен
щин на длительные сроки — от 1 мес до 5 лет. Этот метод удобен тем, что он ис
ключает необходимость контроля за регулярным ежедневным приемом контра
цептивов. Метод используется либо как добровольный (в многодетных семьях),
либо выполняется по условиям контракта женщинами-военнослужащими (во
многих армиях мира). Первое введение можно осуществлять через 2 мес после
родов, через 1 мес после аборта (самопроизвольного или искусственного) или в
первые 7 дней любого менструального цикла.
