а) Гестагены (прогестины) и их аналоги Гестагены первого поколения

Гестагены второго поколения

Аллилэстренол (Туринал), гидроксипрогестерон (Оксипрогестерона капро-нат), левоноргестрел, норэтистерон (Норколут, Примолют-нор), этистерон (Прегнин)

Гестагены третьего поколения

Гестоден, норгестимат, дезогестрел

Прогестерон проникает в клетку и связывается с прогестероновыми рецепто­рами, распределенными в цитоплазме. Комплекс прогестерон-рецептор образу­ет димер до того, как связывается с ДНК. Однако в отличие от эстрогеновых рецепторов он может образовывать как гетеро-, так и гомодимеры. Комплекс гор­мон-рецептор связывается с эффекторным элементом, активируя транскрипцию генов. Органы-мишени прогестерона — матка, плацента и молочные железы. Про­гестерон блокирует гонадотропную функцию аденогипофиза, подавляет рост фолликулов в яичнике. Матка при воздействии прогестерона расслабляется. Это объясняется тем, что под влиянием прогестерона снижается внутрикле­точная концентрация ионов кальция, необходимых для сокращения миометрия. Слизистая оболочка матки под влиянием прогестерона подвергается секретор­ной трансформации. Количество ороговевших клеток в слизистой оболочке влагалища снижается. Прогестерон отвечает за развитие альвеол и долек секре­торного аппарата молочных желез.

Прогестерон применяется для сохранения беременности при угрозе прежде­временных родов, недоношенной беременности, нарушениях менструального цикла, гормон-зависимых опухолях.

Гидроксипрогестерон, левоноргестрел, норэтистерон, этистерон, аллилэстренол — синтетические производные прогестеро­на, обладающие андрогенной активностью, не разрушающиеся при первом про­хождении через печень и поэтому активные при приеме внутрь (гестагены второ­го поколения).

Гестоден, норгестимат, дезогестрел эффективны при приеме внутрь, обладают минимальной андрогенной активностью (гестагены третьего поколения), используются в качестве компонентов пероральных контрацептивов.

Побочные эффекты гестагенов — повышение артериального давления, отеки, бессонница, сонливость, раздражительность, депрессия, тошнота, головные боли, нагрубание молочных желез, оволосение или облысение, аллергические реакции, болезненность в месте введения препарата.

Абсолютные противопоказания к приему гестагенов: сахарный диабет, гипертоническая болезнь, гормонзависимые опухоли.

Относительные противопоказания к приему гестагенов: курение, ожирение, возраст более 35 лет, церебральная ишемия и депрессивный синдром. Наличие двух и более относительных противопоказаний является абсолютным противо­показанием.

б) Антигестагенные препараты

Мифепристон (RU 486) является 19-норстероидом, который блокирует прогестероновые рецепторы и устраняет действие прогестерона.

Мифепристон вызывает прерывание беременности на ранних сроках. Действие мифепристона на ранних сроках беременности при его назначении в фазе разви­тия желтого тела связано с тем, что он проявляет лютеолитические свойства. Это приводит к нарушению развития и имплантации к маточной стенке оплодотво­ренной яйцеклетки.

Мифепристон имеет большой период полуэлиминации и удлиняет фоллику­лярную фазу последующего цикла, что затрудняет его длительное использование в качестве антагониста прогестерона.

Основным осложнением применения мифепристона могут стать сильное кро­вотечение, требующее врачебной помощи (в 5% случаев).

97. Пероральные контрацептивы. Классификация. Фармакологическая характеристика препаратов.

Гормональные контрацептивы - высокоэффективные средства для предупреж­дения беременности. К гормональным контрацептивам относятся пероральные (принимаемые внутрь), инъекционные и имплантационные (пролонгированные) контрацептивы, а также гормональные компоненты в составе механических и внутриматочных контрацептивов.

Пероральные гормональные контрацептивы могут содержать только гестагены (гестагенные контрацептивы) или комбинацию гестагенов с эстрогенами (ком­бинированные контрацептивы).

Основной механизм действия любого гормонального контрацептива - подав­ление овуляции за счет угнетения экзогенными гестагенами выработки лютеи-низирующего гормона передней доли гипофиза (по механизму «короткой отри­цательной обратной связи») в лютеиновую фазу (с 14-го по 28-й день) менструального цикла. Кроме того, гестагены увеличивают вязкость цервикальной слизи, что затрудняет продвижение сперматозоидов по цервикальному каналу, а в случае состоявшегося оплодотворения препятствуют процессу имплантации.

Для повышения эффективности контрацепции в состав гормональных кон­трацептивов, помимо гестагенов, вводят эстрогены. В зависимости от дозы эст­рогена, входящего в состав комбинированного средства, контрацептивы класси­фицируют на:

1. Высокодозированные (0,035 мг и более эстрогена в 1 таблетке).

2. Низкодозированные (более 0,02 мг до 0,035 мг).

3. Микродозированные (0,02 мг и менее).

Комбинированные пероральные контрацептивы делятся на монофазные (одни и те же дозы эстрогенов и гестагенов весь цикл, наиболее высокая контрацептив­ная активность, но наименьшая «физиологичность»), двухфазные (два вариан­та соотношений доз, требуется соблюдение очередности приема по дням цикла) и трехфазные (самые «физиологичные», поскольку наиболее точно имитируют изменение гормонального фона во время менструального цикла, но менее эф­фективные по сравнению с монофазными, таблетки трех цветов в упаковке рас­положены по дням приема).

а) Комбинированные эстроген-гестагенные пероралъные контрацептивы Однофазные:

Содержащие высокие дозы эстрогенов:

Нон-овлон (норэтистерона ацетат 1 мг + этинилэстрадиол 0,05 мг),

Овидон (левоноргестрел 0,25 мг + этинилэстрадиол 0,05 мг),

Силест (норгестимат 0,25 мг + этинилэстрадиол 0,035 мг);

Содержащие низкие дозы эстрогенов:

Марвелон (дезогестрел 0,15 мг + этинилэстрадиол 0,03 мг),

Минизистон (левоноргестрел 0,125 мг + этинилэстрадиол 0,03 мг),

Ригевидон (левоноргестрел 0,15 мг + этинилэстрадиол 0,03 мг);

Логест (гестоден 0,075 мг + этинилэстрадиол 0,02 мг),

Мерсилон (дезогестрел 0,15 мг + этинилэстрадиол 0,02 мг);

Двухфазные (увеличение дозы гестагенов в последние 10—12 дней цикла):

Антеовин (левоноргестрел 0,05 и 0,125 мг + этинилэстрадиол 0,05 мг) Трехфазные: (двухступенчатое увеличение дозы гестагенов):

Три-регол (левоноргестрел 0,05, 0,075 и 0,125 мг + этинилэстрадиол 0,03 и 0,04 мг),

Тризистон (левоноргестрел 0,075 и 0,125 мг + этинилэстрадиол 0,03 и 0,04 мг)

Показания к контрацепции комбинированными пероральными контрацепти­вами - регулярная половая жизнь у женщин с регулярным менструальным цик­лом до беременности или рожавшим женщинам в репродуктивном возрасте.

Помимо предупреждения беременности, гормональные контрацептивы могут применяться при дисменорее, функциональных нарушениях менструального цик­ла, функциональном бесплодии, гипоплазии матки, при климактерических рас­стройствах у женщин, выраженном предменструальном синдроме.

Некоторые комбинированные эстроген-гестагенные препараты (особенно со­держащие гестагены III поколения) обладают антиандрогенным действием, оп­ределяющимся дозой эстрогенов (чем больше доза, тем выше эффект), дозой ге-стагена (чем меньше доза, тем выше эффект) и степенью сродства гестагена к рецепторам андрогенов (чем меньше сродство, тем выше эффект). Антиандро-генный эффект позволяет использовать эти средства для лечения акне (угрей) и себореи (перхоти).

Комбинированные препараты могут содержать 21 или 28 таблеток в упаковке. Препараты, содержащие 21 таблетку в упаковке, принимаются, начиная с 5-го дня после начала менструации, или в любое время при аменорее по 1 таблетке ежедневно в течение 21 дня, далее — 7-дневный перерыв.

Препараты, содержащие 28 таблеток в упаковке, принимаются с 5-го дня после начала менструации, или в любое время при аменорее по 1 таблетке еже­дневно в течение 28 дней.

Если женщина пропустила очередной прием таблетки не более, чем на 12 ч, то надо принять эту таблетку сразу же, а последующие таблетки принимать как обыч­но. Дополнительных мер контрацепции при этом не требуется. Если женщина пропустила прием таблетки более, чем на 12 ч, необходимы дополнительные меры контрацепции. «Опасны» для пропуска самые первые и еще более последние таб­летки в упаковке (с 14-й по 21-й). Если в упаковке осталось менее 7 таблеток для

21-дневной схемы или менее 14 таблеток для 28-дневной и женщина забыла при­нять одну из них, надо начать следующую упаковку без 7-дневного перерыва или после 21-й таблетки при 28-дневной схеме. В этом случае менструальноподобная реакция может не начаться, или она будет слабо выражена.

Побочные эффекты гормональной контрацепции определяются побочны­ми эффектами входящих в их состав эстрогенов и гестагенов и проявляются примерно у 30% женщин. Возможно повышение свертываемости крови, ко­торое может привести к образованию тромбов. Опасность тромбоэмболии вы­ше у женщин старше 40 лет, дополнительным фактором риска является ку­рение. 10—15% женщин бывают вынуждены прекратить дальнейший прием препаратов.

Абсолютные противопоказания к приему любых пероральных контрацепти­вов (помимо противопоказаний для эстрогенов и гестагенов, входящих в их со­став): беременность, пузырный занос, хорионкарцинома, гиперпролактинемия или опухоли гипофиза, олигоменорея, длительная иммобилизация (например, перелом бедра), предполагаемые оперативные вмешательства (отменить прием за 1 мес), серповидно-клеточная анемия. Способность к нормальному зачатию восстанавливается не ранее, чем через 6 мес после прекращения приема перо­ральных контрацептивов.

б) Гестагенные пероральные контрацептивы

Ацетомепрегенол, континуин, линестренол, микронор, норэтистерон, фемулен Гестагенные (прогестиновые, «мини-пили») пероральные контрацептивы со­держат «чистые» гестагены. Они применяются для контрацепции при регулярной половой жизни и невозможности по каким-либо причинам принимать комбини­рованные препараты, для контрацепции у женщин в позднем репродуктивном возрасте. Поскольку эти препараты не содержат эстрогенов, у них меньше побоч­ных эффектов, однако и эффективность ниже, чем у комбинированных перораль­ных контрацептивов.

Особенности приема прогестинов: не рекомендуется их применение женщи­нами с неустановившейся продолжительностью менструального цикла, при не­прерывном приеме прогестинов менструальноподобные реакции могут носить нерегулярный характер. При пропуске приема очередной таблетки временные рамки, обеспечивающие безопасность такого пропуска, более строгие, чем для эстроген-гестагенных средств: не 12, а 3 ч.

в) Средства посткоитальной гормональной контрацепции
Левоноргестрел, даназол, мифепристон

При посткоитальной гормональной контрацепции применяют гестагенные препараты по 1 таблетке в течение 48 ч после полового акта, спустя 12 ч еще 1 таблетку.

г) Пролонгированные формы гестагенных контрацептивов
Дегидроксипрогестерон ацетофенид, депо-провера, норплант
Пролонгированные формы гестагенов применяются для «стерилизации» жен­
щин на длительные сроки - от 1 мес до 5 лет. Этот метод удобен тем, что он ис­
ключает необходимость контроля за регулярным ежедневным приемом контра­
цептивов. Метод используется либо как добровольный (в многодетных семьях),
либо выполняется по условиям контракта женщинами-военнослужащими (во
многих армиях мира). Первое введение можно осуществлять через 2 мес после
родов, через 1 мес после аборта (самопроизвольного или искусственного) или в
первые 7 дней любого менструального цикла.