Самыми распространенными патологическими состояниями при беременности являются угрожающий и привычный спонтанный выкидыш. Спонтанные самопроизвольные аборты происходят примерно в 15% случаев всех клинически установленных беременностей. Этиологические причины привычных выкидышей: хромосомные аномалии плода, инфекционные заболевания, сопутствующие эндокринные нарушения, анатомическая патология женщины. Тем не менее, в 40-50% случаев причину привычного выкидыша невозможно установить ни клиническими, ни лабораторными методами. Значительная часть таких случаев может быть обусловлена неадекватным иммунным ответом материнского организма на отцовские антигены плода, составляющие 50% его антигенов, что вызывает прерывание беременности. В настоящее время имеются весомые доказательства того, что беременность распознается материнской иммунной системой различным образом, что может приводить как к благоприятному исходу, так и к прерыванию беременности. В последнее время были получены многочисленные данные, свидетельствующие, что в основе большинства подобных случаев лежит неадекватный иммунный ответ материнского организма и что эндогенный прогестерон может играть важную роль в формировании адекватного иммунного ответа на ранних стадиях нормально протекающей беременности. Таким образом, иммунологическая связь между матерью и плодом осуществляется в двух направлениях: с одной стороны, она определяется антигенами плода, а с другой — реакцией материнской иммунной системы на эти антигены.
В последнее время наблюдается возрождение интереса к изучению потенциальных клеточных иммунологических механизмов невынашивания беременности, в частности системы цитокинов. R. Raghupathy (2001) обнаружил значительные различия в уровнях цитокинов при нормальной беременности и привычном невынашивании. Наблюдения, проведенные в лаборатории медуниверситета в Кувейте, свидетельствуют о том, что сильно выраженная реактивность на цитокины типа 1 (Th1-цитокины) может препятствовать нормальному течению беременности; этот тип цитокинов преобладает при преждевременных родах, преэклампсии и преждевременном разрыве плодного пузыря. На основании этих наблюдений можно предположить, что методики, подавляющие образование цитокинов типа 1 и вызывающие искусственные сдвиги в сторону преобладания материнской реактивности на цитокины типа 2 (Тh2-цитокины), могут эффективно предотвращать невынашивание беременности. Существуют предположения, что прогестерон может способствовать подобному сдвигу реактивности: показано, что in vitro он ускоряет развитие иммунного ответа по типу 2, а также сокращает выработку цитокинов типа 1 лимфоцитами, полученными из крови женщин, имевших в анамнезе привычные спонтанные выкидыши. Важным является вопрос, каким именно путем прогестерон изменяет направление иммунного ответа.
Известно, что активированные лимфоциты в присутствии прогестерона синтезируют белок, получивший название «индуцированный прогестероном блокирующий фактор» (PIBF). Этот белок предупреждает воспалительные и вторичные тромботические реакции по отношению к трофобласту за счет повышения количества асимметричных нецитотоксических блокирующих антител, блокады дегрануляции естественных киллеров и индукции Тh2-зависимых цитокинов, тем самым сдвигая равновесие в сторону доминирования Тh2-цитопротективного иммунного ответа (Genazzani, 2001).
В результате хронической аллогенной стимуляции антигенами плода лимфоциты беременной вырабатывают рецепторы к прогестерону (РП). Регуляция продукции гормононезависима и связана с активацией лимфоцитов. Доля РП-положительных лимфоцитов в течение беременности повышается, в то время как привычные, спонтанные выкидыши и преждевременные роды связаны с уменьшением их числа. Таким образом, иммунологическое действие прогестерона осуществляется через белок PIBF (который влияет на различные фазы иммунного ответа, ингибирует выделение арахидоновой кислоты и оказывает антиабортивный эффект), а также при участии цитокинов.
При нормально протекающей беременности прогестерон вырабатывается в больших количествах сначала желтым телом, а затем плацентой. Пониженное содержание прогестерона в плазме вызываетуменьшение секреторной функции эндометрия, что затрудняет нормальную имплантацию и развитие плода. Частота нарушений лютеиновой фазы при привычных выкидышах колеблется от 23 до 60%.
Гестагены часто применяются при привычном невынашивании беременности. Видимо, их лечебное действие заключается в восполнении лютеиновой недостаточности, за счет чего снижается вероятность выкидышей в первом триместре беременности, а также общем расслабляющем влиянии на гладкую мускулатуру матки, что благоприятно сказывается на течении беременности.
Можно сказать, что система «плод-плацента» является наполовину аллотрансплантатом. Иммунологическое распознавание беременности и последующая активация материнской иммунной системы необходимы для нормального течения беременности. Это приводит к сверхрегуляции рецепторов прогестерона на активированных лимфоцитах среди плацентарных, а также децидуальных CD56+ клеток. В присутствии достаточного количества прогестерона эти клетки синтезируют PIBF, оказывающий антиабортивное действие. PIBF действует на В-клетки и вызывает повышение выработки асимметричных нецитотоксических антител, а также изменяет профиль секреции цитокинов активированными лимфоцитами, ингибирует цитотоксичность естественных киллеров, блокируя их дегрануляцию и высвобождение ими перфорина.
При выкидышах по невыясненным причинам наиболее практичным и многообещающим способом лечения является прямое воздействие на рецепторы прогестерона за счет восполнения недостатка эндогенного прогестерона с помощью дидрогестерона (дюфастона).
Дидрогестерон (и содержащий его дюфастон) является активным пероральным гестагеном, который по своей молекулярной структуре и фармакологическому действию очень близок к эндогенному прогестерону и поэтому обладает высоким сродством к рецепторам к прогестерону. Преимуществами дидрогестерона являются более высокая биодоступность и отсутствие метаболитов с андрогенной или эстрогенной активностью. Дюфастон применяется уже более 30 лет, и его фармакологические эффекты хорошо изучены. В отличие от многих синтетических гестагенов дидрогестерон не оказывает андрогенного влияния на материнский организм (не вызывает гирсутизма, изменений голоса, появления акне и др.) и маскулинизирующего действия на зародыш женского пола. Более того, дидрогестерон повышает шанс наступления беременности.
За последние годы в клинических испытаниях в разных странах была продемонстрирована эффективность дидрогестерона при привычном и угрожающем выкидыше. Одна таблетка дюфастона содержит 5 или 10 мг дидрогестерона.
Способ применения при угрожающем выкидыше: 40 мг одномоментно, затем 10 мг каждые 8 часов до исчезновения симптомов.
Привычный выкидыш: 10 мг 2 раза в сутки до 20-й недели беременности. При привычном аборте лечение лучше начинать до зачатия по 1 таблетке 2 раза в сутки с 11-го по 25-й дни цикла, после зачатия продолжать прием непрерывно по 1 таблетке 2 раза в сутки до 20-й недели беременности.
Взаимодействие с лекарственными препаратами неизвестно. Нежелательные эффекты: аллергические высыпания на коже, крапивница.
Передозировка негативных последствий не имеет.
В настоящее время препарат дюфастон, содержащий дидрогестерон, используется в 90 странах, его принимают примерно 26 млн пациенток в год (в т. ч. при гинекологических заболеваниях). Около 7 млн женщин применяют дидрогестерон в состоянии клинически подтвержденной беременности. Изучение соотношения пользы/риска позволило сделать вывод о том, что прием дидрогестерона не связан с какими-либо побочными эффектами для беременных.
Отличная переносимость и безопасность делают дюфастон наиболее приемлемым средством при привычных и угрожающих выкидышах. В отличие от других видов гормонотерапии применение дидрогестерона особенно показано на ранних стадиях беременности, так как отсутствует специфический тератогенный эффект.
Пересада О. А. БелМАПО.
Опубликовано: «Медицинская панорама» № 7, октябрь 2002.
