В группу препаратов половых гормонов входят препараты эстрогенов, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов и антагонисты эстрогенов; препараты гестагенов и их антагонистов, а также препараты андрогенов и их антагонистов.
По химическому строению половые гормоны — стероидные соединения. Их общий предшественник — ХС. В организме между поло- выми гормонами существует тесная взаимосвязь. Так, метаболит прогестерона 17-гидроксипрогестерон — предшественник в синтезе тестостерона и эстрогенов (эстрадиола и эстрона), а эстрогены — ароматизированные производные андрогенов (андростендиона и тестостерона).
В зависимости от вызываемых физиологических эффектов выделяют женские и мужские половые гормоны.
31.2.2.1. Препараты женских половых гормонов
Синтез половых гормонов происходит в яичниках. Их фолликулы вырабатывают эстрогенные гормоны, с активностью которых связано развитие первичных и вторичных половых признаков и фолликулярная (пролиферативная) фаза менструального цикла. В начале фолликулярной фазы под влиянием импульсной секреции гонадотропин-рилизинг гормона гипоталамуса (гонадолиберина) происходит выделение ФСГ из передней доли гипофиза, который стимулирует рост и созревание фолликулов яичника и секрецию ими эстрогенов. Они, в свою очередь, по принципу обратной отрицательной связи угнетают продукцию гонадотропин-рилизинг гормона гипоталамуса и ФСГ гипофиза. В фолликулярную фазу цикла эстрогены подготавливают эндометрий к имплантации эмбриона. Они стимулируют пролиферацию желез, рост стромы и сосудов эндометрия, а также индуцируют синтез прогестероновых рецепторов.
В середине цикла повышение уровня эстрогенов по принципу положительной обратной связи стимулирует выброс ЛГ гипофиза, под влиянием которого наступает овуляция — из созревшего фолликула выходит яйцеклетка и через маточные трубы попадает в полость матки. На месте разрушенного фолликула образуется желтое тело, которое под влиянием ЛГ начинает вырабатывать прогестерон; начинается лютеиновая фаза цикла. Прогестерон стимулирует секреторную трансформацию эндометрия, обеспечивая оптимальные условия для имплантации.
Если происходит оплодотворение яйцеклетки и возникает беременность, желтое тело продолжает выделять в кровь прогестерон, способствующий сохранению беременности. Гормон по принципу отрицательной обратной связи угнетает образование ЛГ гипофиза и гонадотропин-рилизинг гормона гипоталамуса.
Если оплодотворения яйцеклетки не произошло, возникает атрофия желтого тела и снижение концентрации эстрогенов и прогестерона. В этот период в отсутствие гормональной стимуляции эндометрий отторгается, и происходит менструация.
Соответственно эстрогенным и гестагенным гормонам различают эстрогенные и гестагенные препараты.
Основной эстрогенный гормон у женщин детородного возраста — эстрадиол, синтез которого происходит в гранулезных клетках яичников из андрогенов путем реакции ароматизации. В свою очередь, текоциты яичников синтезируют андрогены, которые через кровь поступают в гранулезные клетки. В печени происходит превращение эстрадиола в менее активные эстрогенные гормоны (эстриол и эстрон).
Синтез эстрогенов в периферических тканях происходит при участии нескольких ферментных систем. Ароматаза катализирует реакцию превращения андростендиона в эстрон. При участии эстрон сульфотрансферазы происходит превращение эстрона в эстрона сульфат (неактивная форма эстрогенов, которая выполняет роль депо эстрогенов). При снижении концентрации эстрона в крови, эстрон сульфатаза десульфирует неактивный эстрона сульфат в активный эстрон. Из эстрона эстрадиол-17β дегидрогеназа синтезирует эстрадиол. Таким образом, ароматаза, сульфатаза и эстрадиол-17β дегидрогеназа — группа ферментов, способствующих синтезу активных эстрогенов.
При попадании в кровь эстрогены образуют связь с α-глобулином и в меньшей степени с альбуминами. Несвязанные с белками плазмы эстрогены за счет высокой липофильности по механизму простой диффузии проникают через плазматическую мембрану клеток и взаимодействуют со специфическими внутриклеточными рецепторами. При связывании эстрогенов с рецептором происходит устранение ингибирующего действия белка теплового шока (шаперона) и образование из двух рецепторов димера. Димеризация приводит к перемещению рецепторного комплекса в ядро, где он взаимодействует с эстроген-чувствительными элементами ДНК. В результате этого взаимодействия происходит активация процессов транскрипции и, соответственно, ускорение синтеза специфических белков, которые обусловливают биологические эффекты эстрогенов.
Эстрогеновые рецепторы. Выделяют два типа эстрогеновых рецепторов: рецепторы-α (ERα) и рецепторы-β (ERβ). В их синтезе участвуют различные гены. Они отличаются по распределению в тканях и лигандам, которые их активируют. Эти рецепторы имеют сходное строение и состоят из 4 функциональных доменов: лигандсвязывающего, ДНК-связывающего и двух доменов, активирующих транскрипцию. Эстрогеновые рецепторы-α расположены в матке, влагалище, яичниках, а также в молочных железах, костной ткани, гипоталамусе, эндотелии и гладкомышечных клетках сосудов. Эстрогеновые рецепторы-β обнаружены в предстательной железе и яичниках, в меньшей степени — в легких, головном мозге и сосудах.
В печени происходит биотрансформация эстрогенных гормонов с образованием конъюгатов с серной и глюкуроновой кислотами, которые вместе с желчью попадают в кишечник, где осуществляется их гидролиз и всасывание. Конъюгаты эстрогенов выводятся из организма с мочой и частично с желчью.
В женском организме эстрогены обеспечивают половое созревание и развитие женских вторичных половых признаков. Они стимулируют развитие влагалища, матки, маточных труб, а также активируют рост протоков молочных желез, стромы. У женщин эстрогены участвуют в контроле овуляции и подготавливают половые органы к оплодотворению и имплантации.
Влияние на костную ткань. Эстрогены увеличивают массу костной ткани, способствуют закрытию эпифизарных зон роста как у женщин, так и у мужчин. Остеокласты и остеобласты содержат эстрогеновые рецепторы. Эстрогены активируют остеобласты и подавляют активность остеокластов. Кроме того, они тормозят действие паратгормона, способствующего мобилизации кальция из костей.
Антиатеросклеротическое действие. Эстрогены препятствуют развитию атеросклероза за счет повышения содержания ЛПВП и снижения содержания ЛПНП. Влияние эстрогенов на обмен липопротеинов связывают с их действием на эстрогеновые рецепторы гепатоцитов.
Влияние на свертывающую систему крови. В печени эстрогены активируют синтез фибриногена и витамин К-зависимых факторов свертывания крови (II, IX, X), что приводит к повышению ее свертывающей способности.
Влияние на обмен жидкости в организме. Эстрогены стимулируют переход внутрисосудистой жидкости в ткани. Возникающее при этом уменьшение объема циркулирующей крови способствует компенсаторному усилению секреции альдостерона и антидиуретического гормона, что приводит к задержке ионов натрия и воды в организме. По этой причине введение экзогенных эстрогенов может способствовать развитию отеков.
Эстрогены активируют синтез и повышают чувствительность рецепторов к прогестерону.
Влияние на тонус сосудов. Эстрогены обладают кратковременным сосудорасширяющим действием за счет активации продукции окиси азота и простациклина в эндотелии сосудов. Кроме того, они стимулируют синтез эндотелиальных клеток и ингибируют пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов.
У женщин в период постменопаузы происходит значительное снижение содержания эстрогенных гормонов, при этом основным источником эстрогенов становится жировая ткань, где под влиянием ароматазы происходит ароматизация синтезируемого в надпочечниках андростендиона с образованием эстрона и эстрадиола. Снижение концентрации эстрогенов сопровождается у многих женщин «приливами», потливостью, сердцебиением, расстройствами сна, явлениями атрофии органов мочеполовой системы (атрофический вагинит и сухость влагалища) и развитием остеопороза.
Показания к назначению эстрогенных препаратов
Заместительная терапия при первичной недостаточности эстрогенных гормонов и связанных с этим нарушений (недоразвитие половых органов, задержка менструаций и др.).
Гормональная контрацепция и заместительная гормональная терапия в период постменопаузы с целью предупреждения и устранения климактерических нарушений (препараты эстрогенов в сочетании с гестагенами).
В зависимости от показания используют различные дозы эстрогенов.
Классификация эстрогенных препаратов
Препараты эстрогенных гормонов классифицируют по происхождению. Выделяют природные (натуральные) и синтетические эстрогены.
Природные эстрогены. К ним относят собственно эстрадиол, эфиры эстрадиола и эстриол.
Эстрадиол. После приема внутрь происходит быстрое и полное всасывание эстрадиола, однако, прежде чем попасть в систем- ный кровоток, он подвергается метаболизму с участием микрофлоры в просвете и стенке кишечника, а также в печени. При этом происходит связывание большей части эстрадиола с сульфатами и его инактивация, часть переходит в малоактивный эстрон, и только незначительная часть поступает в кровь в свободной форме и оказывает биологический эффект. По этой причине препарат внутрь назначают редко.
Высокая липофильность эстрадиола обусловливает хорошее всасывание препарата с поверхности кожи, что позволяет его использовать в виде пластыря (климара * ) или геля (эстрожель * , дивигель * ). При трансдермальном введении происходит постепенное повышение уровня эстрадиола в плазме крови, который и на 3-5-е сутки дости- гает плато. Выбор места аппликации не влияет на биодоступность. Чрескожное введение по эффективности не уступает пероральному приему (50 мкг в сутки эстрадиола трансдермально соответствует 1,5-2 мг в сутки перорально).
Э ф и р ы э с т р а д и о л а (эстрадиола дипропионат * ) — масляные растворы, которые вводят внутримышечно. С места введения всасывание препаратов происходит медленно, и они оказывают про- лонгированное действие. Фармакологической активностью обладает эстрадиол за счет гидролиза эфиров в плазме крови.
Э с т р и о л — натуральный эстроген, обладающий избирательной активностью в отношении урогенитального тракта. Сродство эстрогеновых рецепторов к эстриолу приблизительно в 10 раз ниже, чем к эстрадиолу. Время связывания с рецептором слишком коротко, чтобы вызвать пролиферативную реакцию эндометрия, но достаточно для стимуляции слизистой оболочки влагалища, шейки матки и мочевых путей. Однако при частом введении эстриола его эстрогенное действие
становится сопоставимым с действием эстрадиола, поэтому во избежание пролиферативного эффекта лекарственные формы эстриола можно назначать не чаще одного раза в сутки в дозе, не превышающей 4 мг для перорального приема и 0,5 мг для вагинального введения.
Синтетические эстрогены. К ним относят этинилэстрадиол и местранол.
Синтетические эстрогены получили в процессе изменения структуры природных путем введения этинильной (для получения этинилэстрадиола) и метильной (для получения местранола) групп в 17-м и 3-м положении молекулы эстрадиола. Их основное отличие от природных эстрогенов — высокая эффективность при энтеральном применении.
— Э т и н и л э с т р а д и о л . При приеме внутрь метаболизм препарата происходит медленно; за счет высокой липофильности он накапливается в жировой ткани, откуда постепенно поступает в кровоток, оказывая пролонгированное действие. Он входит в состав большинства комбинированных оральных контрацептивов в связи с высокой биодоступностью по сравнению с природными эстрогенами.
— Местранол — метиловый эфир этинилэстрадиола. За счет отщепления метильной группы в печени он быстро переходит в этинилэстрадиол, который выступает его активной формой.
Побочные эффекты эстрогенных препаратов:
• усиление приступов мигрени, изменение настроения;
• нагрубание и болезненность молочных желез;
• за счет задержки ионов натрия и воды экзогенные эстрогены могут вызывать отеки и повышение массы тела;
• развитие желчно-каменной болезни в связи с повышением содержания ХС в желчи;
• увеличение риска развития тромбозов и тромбоэмболий;
• увеличение риска возникновения рака эндометрия, молочных желез и других эстрогензависимых органов половой системы, что в определенной степени связано с ускорением пролиферативных процессов.
Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов
К селективным модуляторам эстрогеновых рецепторов относят ЛС, которые в одних тканях взаимодействуют с эстрогеновыми рецепторами как агонисты, а в других — как антагонисты. В идеале такие
препараты должны стимулировать эстрогеновые рецепторы в тех тканях, где эстрогены оказывают положительные эффекты (кости, печень), и блокировать — в молочной железе и эндометрии, где митогенное действие эстрогенов нежелательно.
Механизм действия. Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов конкурируют с эстрадиолом, занимая участки его связывания на эстрогеновых α- и β-рецепторах. Однако эти рецепторы приобретают различную конформацию в зависимости от того, какой лиганд с ними связан. С активированными рецепторами могут взаимодействовать разные коактиваторы и корепрессоры, которые затем воздействуют на промотор гена-мишени. Таким образом, тканевую специфичность селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов объясняют, во-первых, различиями в конформации рецепторов при связывании разных лигандов и, во-вторых, особым для каждого типа клеток набором коактиваторов и корепрессоров.
Классификация селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов
По химической структуре селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов относят к группам: трифенилэтилена (кломифен, тамоксифен и торемифен) и бензтиофена (ралоксифен).
— Кломифен блокирует эстрогеновые рецепторы в гипоталамо-гипофизарной системе, что приводит к нарушению отрицательной обратной связи и устранению ингибирующего действия эстрогенов на выделение гонадотропных гормонов гипофиза. В результате возрастает секреция ФСГ и ЛГ, что способствует созреванию фолликулов в яичниках и наступлению овуляции. Кроме того, кломифен взаимодействует с эстрогеновыми рецепторами в периферических тканях (табл. 31-3).
Применяют кломифен в качестве индуктора овуляции для лечения бесплодия, связанного с нарушением овуляции (ановуляторное бесплодие).
К побочным эффектам препарата относят приливы, нечеткость зрения, расстройства менструального цикла.
— Т а м о к с и ф е н блокирует эстрогеновые рецепторы в молочных железах, в связи с чем его назначают в постменопаузном периоде при раке молочной железы. В качестве агониста эстро- геновых рецепторов в костной ткани тамоксифен препятствует
возникновению остеопороза. Взаимодействуя с рецепторами в эндометрии по типу частичного агониста, препарат при длительном применении может способствовать развитию гиперплазии и рака эндометрия.
Взаимодействие эстрадиола и селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов с рецепторами в различных тканях
При его использовании могут возникать приливы, потливость, сердцебиение — проявления, характерные для гипоэстрогенных состояний.
— Торемифен по свойствам и применению аналогичен тамоксифену.
— Ралоксифен оказывает на костную ткань эстрогенное действие, а на эндометрий и молочные железы — антиэстрогенное. Препарат показан для профилактики и лечения остеопороза у женщин в постменопаузном периоде. В отличие от тамоксифена и торемифена, он не повышает риск гиперплазии и рака эндометрия.
Ингибиторы синтеза эстрогенных гормонов
Существуют ЛС, которые нарушают действие эстрогенов, блокируя их синтез. Синтез эстрогенных гормонов в яичниках нарушает гонадолиберин (при постоянном введении) и его аналоги длительного действия при сохранении синтеза эстрогенов из надпочечниковых андрогенов в периферических тканях. Поскольку образование эстрогенов из андрогенов происходит при участии ароматазы, препараты, ингибирующие этот фермент, вызывают дальнейшее угнетение образования эстрогенов.
Первым представителем этой группы был аминоглутетимид. Он блокирует ароматазу, что приводит к нарушению синтеза эстрогенов из предшественников. Однако он оказывает неизбирательное действие (помимо ароматазы препарат ингибирует ключевые стадии в синтезе гормонов коры надпочечников), что приводит к нарушению синтеза глюкокортикоидов и минералокортикодов.
В процессе поиска препаратов, нарушающих синтез эстрогенов в периферических тканях, были получены избирательные ингибиторы ароматазы. За счет подавления активности фермента эти препараты препятствуют образованию эстрона из андростендиона и эстрадиола из тестостерона в периферических тканях. Дефицит эстрогенов приводит к подавлению пролиферации эстрогензависимых тканей.
Классификация ингибиторов синтеза эстрогенных гормонов. По химическому строению выделяют стероидные и нестероидные ингибиторы синтеза эстрогенных гормонов.
Стероидные препараты. К ним относят форместан** и экземестан**. Они ковалентно образуют связь с активным центром фермента, необратимо подавляя его активность.
Нестероидные препараты. К ним относят анастрозол и летрозол — конкурентные ингибиторы ароматазы.
Ингибиторы ароматазы назначают в постменопаузном периоде при эстрогензависимом раке молочной железы.
Основной гестагенный гормон человека — прогестерон. Его синтез происходит из в яичниках, яичках и частично в коре надпочечников из прегненолона. Прогестерон секретирует желтое тело во время лютеиновой фазы менструального цикла и плаценту во время беременности. ЛГ стимулирует его синтез и выделение, а прогестерон, в свою очередь, по принципу отрицательной обратной связи угнетает выделение гипофизом ЛГ.
Механизм действия прогестерона
Биологические эффекты прогестерона обусловлены взаимодействием с гестагенными рецепторами, которые расположены в яичниках, молочных железах, гипоталамусе и гипофизе. Он проникает через плазматические мембраны и в цитозоле образует связь со специфическими рецепторами. В отсутствие прогестерона рецепторы связаны с белками теплового шока (шаперонами). Под действием
гормона происходит отсоединение этих белков, фосфорилирование рецепторов, что приводит к образованию гомо- и гетеродимеров, избирательно реагирующих с прогестерон-чувствительными регуляторными элементами генов-мишеней. В результате происходит активация транскрипции специфических генов, что обусловливает физиологические и морфологические изменения в органахмишенях.
Влияние на матку. Прогестерон вызывает секреторную трансформацию эндометрия и способствует образованию густой и вязкой шеечной слизи, что препятствует проникновению в матку сперматозоидов. Снижая сократимость гладкой мускулатуры миометрия, он способствует сохранению беременности.
Влияние на молочные железы. Прогестерон стимулирует их рост, подготавливая к секреторной активности.
— увеличение содержания гликогена в печени;
— активация выделения инсулина в ответ на прием углеводов;
— накопление жиров за счет повышения активности липопротеин липазы;
— уменьшение реабсорбции ионов натрия за счет конкуренции с альдостероном за связь с рецепторами.
В печени происходит инактивация прогестерона с образованием сульфатов и глюкуронидов, которые выводятся с мочой.
Классификация гестагенных препаратов
Выделяют природные и синтетические гестагенные препараты. Природные гестагенные препараты. К ним относят прогестерон.
Синтетические гестагенные препараты представлены тремя группами: производные прогестерона , производные 19-нортестостерона, или 19-норпрогестагены, производные спиронолактона.
— Производные прогестерона: медроксипрогестерон, мегестрол, дидрогестерон, ципротерон (андрокур*).
Введение метильной группы в 6-м положение молекулы прогестерона позволило получить препараты, активные при назначении внутрь (медроксипрогестерон и мегестрол).
Производные 19-нортестостерона, или 19-норпрогестагены, — соединения, в которых метильная группа в молекуле прогестерона в положении С19заменена на водород. Выделяют производные 19-нортестосте- рона с этинильным радикалом в положении С17 (производные эстрана и производные гонана) и без этинильного остатка в положении С17.
— Производные эстрана: норэтистерон и тиболон (ливиал*).
— Производные гонана: левоноргестрел, дезогестрел, гестоден, норгестимат.
— Производные 19-нортестостерона без этинильного остатка в положении С17: диеногест.
— Производные спиронолактона (дроспейренон).
Препараты гестагенов обладают аффинитетом преимущественно в отношении гестагенных рецепторов, однако в той или иной степени они могут образовывать связь с другими типами стероидных рецепторов (андрогенными, эстрогенными, минералокортикоидными), что определяет особенности их действия.
В табл. 31-2 представлены фармакологические эффекты препаратов гестагенных гормонов.
Фармакологические эффекты гестагенных синтетических препаратов. Препараты могут оказывать гестагенный, эстрогенный и антиэстрогенный, андрогенный и минералокортикоидный эффект.
Гестагенный эффект обусловлен стимуляцией прогестероновых рецепторов и проявляется в способности подавлять выделение гонадотропных гормонов гипофиза по принципу отрицательной обратной связи, вызывать секреторную трансформацию эндометрия и способствовать сохранению беременности. Гестагенная активность наиболее выражена у производных 19-нортестостерона.
Эстрогенный эффект отмечают у норэтистерона, поскольку при его первом прохождении через печень образуются метаболиты с эстрогенной активностью.
Фармакологические эффекты препаратов гестагенных гормонов
Примечания: «+» — наличие эффекта, «-» — отсутствие эффекта.
Антиэстрогенный эффект отмечают у большинства синтетических гестагенов (кроме диеногеста и дросперенона). Наличие антиэстрогенного эффекта нежелательно при проведении заместительной гормонотерапии в комбинации с эстрогенами из-за уменьшения положительных эффектов эстрогенов (повышение содержания ЛПВП и снижение ЛПНП, торможение резорбции костной ткани и др.).
Андрогенный эффект оказывают производные 19-нортестостерона (кроме диеногеста) . Наличие андрогенной активности у гестагенов имеет свои положительные и отрицательные стороны. Положительный момент — эффективность при слабости, астенизации, снижении либидо; отрицательный — увеличение массы тела, повышение уровня ЛПНП и снижения ЛПВП.
Андрогенный эффект установлен у ципротерона, диеногеста, дросперенона. Эти препараты снижают андрогензависимую секрецию сальных желез и устраняют действие андрогенов на волосяные фолликулы.
ческий гестаген (дросперенон), входящий в состав комбинированного орального контрацептива ярина* (содержит 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дросперенона) . Дросперенон конкурентно блокирует альдостероновые рецепторы в почечных канальцах, препятствуя задержке ионов натрия и воды, вызываемой этинилэстрадиолом. В отличие от спиронолактона дросперенон не оказывает диуретический эффект, а только препятствует задержке жидкости, вызываемой эстрогенными препаратами.
Показания к применению. Существуют многочисленные показания к использованию препаратов этой группы.
Контрацепция. Наиболее часто препараты гестагенов используют в составе комбинированных эстроген-гестагенных контрацептивов, в которых синтетические гестагены (обычно производные 19-нортестостерона и дросперенон) используют с этинилэстрадиолом .
— Контрацепция у женщин, страдающих андрогензависимыми заболеваниями (акне, гирсутизм, себорея, андрогенная алопеция). С этой целью назначают гестагены с выраженными антиандрогенными свойствами, как правило, в составе комбинированных контрацептивов (вместе с этинилэстрадиолом). Заместительная гормональная терапия в климактерическом периоде.В этом случае гестагены добавляют к эстрогенам с целью защитить эндометрий от пролиферативного действия эстрогенов и профилактики развития гиперплазии и рака эндометрия.
Все формы эндокринного невынашивания беременности с целью профилактики синдрома потери плода (назначают производные прогестерона [дидрогестерон]).
Дисфункциональные маточные кровотечения(норэтистерон, микронизированный прогестерон, дидрогестерон).
Гиперплазии эндометрия, эндометриоз, миома матки, дисфункциональные маточные кровотечения(левоноргестрел [в виде внутриматочной гормональной системы мирена*]).
Доброкачественные заболевания молочных желез у женщин позднего репродуктивного возраста(используют трансдермальные формы гестагенов).
Гормонально зависимый рак предстательной железы, рак эндометрия. Гестагенные препараты назначают в качестве вспомогательных препаратов.
• нарушение менструального цикла;
К антигестагенным препаратам относят мифепристон (производное 19-норэтистерона). Препарат уменьшает действие прогестерона, конкурируя за связь с прогестероновыми рецепторами.
Прерывание беременности в I триместре. С этой целью мифепристон назначают однократно внутрь, а через 48 ч применяют один из препаратов простагландина Е: мизопростол (перорально) или динопрост (интравагинально). Препараты простагландинов применяют для усиления сокращения миометрия.
Для расширения шейки матки у пациенток с доношенной беременностью при подготовке к родам.
Посткоитальная контрацепция. Мифепристон подавляет овуляцию.
Использовать мифепристон разрешено только врачам, которые могут определить срок беременности, исключить внематочную бере- менность и в случае тяжелого кровотечения оказать хирургическую помощь.
Гормональные контрацептивные средства
Гормональные контрацептивные средства используют для предупреждения нежелательной беременности. Их подразделяют на несколько групп: комбинированные эстроген-гестагенные препараты; препараты, содержащие только гестагены; экстренные (посткоитальные) контрацептивы.
Комбинированные эстроген-гестагенные препараты (комбинированные пероральные контрацептивы)
Эти препараты содержат эстроген (чаще всего этинилэстрадиол) и синтетический гестаген. Экзогенные эстрогены в пролиферативную фазу менструального цикла по принципу отрицательной обратной связи угнетают выработку ФСГ гипофиза, что замедляет рост и созре-
вание фолликулов в яичниках. Экзогенные гестагены угнетают выделение ЛГ гипофиза, что приводит к подавлению овуляции. Кроме того, под влиянием гестагенов железы шейки матки выделяют плотную вязкую слизь, затрудняющую проникновение сперматозоидов в полость матки. Снижение перистальтики маточных труб, обусловленное гестагенами, приводит к несвоевременному попаданию оплодотворенной яйцеклетки в полость матки. Под влиянием комбинированных эстроген-гестагенных препаратов возникают изменения в структуре эндометрия, что затрудняет нормальную имплантацию оплодотворенной яйцеклетки. Указанные эффекты эстрогенов и гестагенов используют для прерывания беременности.
В составе комбинированных пероральных контрацептивов гестагенные влияния значительно превышают эстрогенные, поэтому контрацептивное действие препаратов обусловлено, в основном, гестагенным компонентом. Роль эстрогенов заключается в потенцировании ингибирующего действия гестагенов на секрецию гонадотропных гормонов гипофиза.
В связи с тем, что систематический прием эстрогенов может способствовать развитию тромбозов (эстрогены стимулируют синтез прокоагулянтов в печени), содержание эстрогенов в таблетках обычно не превышает 35 мкг.
Классификация комбинированных пероральных контрацептивов по схеме комбинации эстрогена и гестагена
Выделяют 3 основных типа препаратов: монофазные, двухфазные и трехфазные.
Монофазные контрацептивы. К ним относят препараты, содержащие постоянную на протяжении всего цикла приема дозу эстрогена и гестагена. К монофазным препаратам, содержащим низкие дозы эстрогенов относят:
— диане-35* (этинилэстрадиол 35 мкг и ципротерон 2 мг);
— жанин* (этинилэстрадиол 30 мкг и диеногест 2 мг);
— ярина * (этинилэстрадиол 30 мкг и дросперенон 3 мг);
— логест* (этинилэстрадиол 20 мкг и гестоден 75 мкг);
— фемоден* (этинилэстрадиол 30 мкг и гестоден 75 мкг);
— минизистон* (этинилэстрадиол 30 мкг и левоноргестрел 125 мкг). В связи с цикличностью продукции женских половых гормонов
применяют двух- и трехфазные препараты.
Двухфазные препараты (в настоящее время их практически не используют). Содержание эстрогена во всех таблетках одинаково; доза гестагена увеличена во второй фазе приема. К ним относят:
— антеовин (этинилэстрадиол 50 мкг и левоноргестрел 0,05 и 0,125 мг).
Трехфазные препараты. В этих препаратах увеличение дозы гестагена происходит двухступенчато. К ним относят:
— триквилар* (этинилэстрадиол 30, 40 и 30 мкг и левоноргестрел 0,05, 0,075 и 0,125 мг);
— три-мерси* (этинилэстрадиол 35, 30 и 30 мкг и дезогестрел 0,05, 0,1 и 0,15 мг).
Комбинированные эстроген-гестагенные препараты содержат 21 таблетку (драже) в упаковке. Препараты начинают принимать с первого дня менструального цикла и принимают последовательно в одно и то же время в течение 21 дня; затем следует 7-дневный перерыв. При пропуске приема таблетки или увеличении интервала между приемами происходит снижение контрацептивной эффективности препаратов.
Дополнительные свойства комбинированных пероральных контрацептивов
Наряду с контрацептивным действием некоторые препараты оказывают дополнительные благоприятные эффекты, обусловленные входящим в их состав гестагеном. Выделяют комбинированные пероральные контрацептивы, обладающие антиандрогенными свойствами (диане-35 * , жанин * ), и препараты, сочетающие антиандрогенные и антиминералокортикоидные свойства (ярина * ).
Антиандрогенное действие комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих ципротерон (диане-35 * ) и диеногест (жанин * ), проявляется в уменьшении роста волос при гирсутизме, торможении выпадения волос при алопеции, улучшении состояния кожи при угревой сыпи и жирной себорее. В связи с этим у женщин с признаками гиперандрогении (гирсутизм, акне, жирная себорея) предпочтительнее использовать комбинированные пероральные контрацептивы в состав которых входят гестагены с антиандрогенными свойствами. Жанин* за счет содержащегося в его составе диеногеста эффективен при эндометриозе.
Антиминералокортикоидное действие препарата ярина* обусловлено гестагеном дроспереноном, препятствующим эстрогензависимой
задержке жидкости. Благодаря этому эффекту дросперенон устраняет симптомы, связанные с задержкой ионов натрия и воды (нагрубание молочных желез, увеличение массы тела, повышение АД). За счет наличия антиандрогенной активности уменьшает проявления угревой сыпи, себореи и гирсутизма. Кроме того, ярина * подавляет симптомы предменструального синдрома.
Коррекция нарушений менструального цикла. Помимо предупреждения беременности комбинированные пероральные контрацептивы эффективны при нарушениях менструального цикла. У многих женщин он становится более регулярным, происходит уменьшение объема кровопотери, реже возникают железодефицитная анемия, боль внизу живота перед менструацией.
Снижение риска развития рака тела матки и яичников.Такое действие обусловлено гестагенами, которые блокируют митогенный эффект эстрогенов на протяжении всего цикла их приема.
Побочные эффекты комбинированных пероральных контрацептивов
Побочные эффекты со стороны ЖКТ: тошнота, крайне редко рвота.
Побочные эффекты со стороны репродуктивной системы: межменструальные кровянистые выделения, аменорея, нагрубание и болезненность молочных желез.
Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы.
На фоне приема препаратов могут возникать отеки и повышаться АД. У некоторых женщин прием комбинированных контрацептивов вызывает головную боль.
Этинилэстрадиол, входящий в состав пероральных контрацептивов, вызывает повышение концентрации факторов свертывания, что может способствовать образованию тромбов как венозных, так и артериальных. Однако у здоровых некурящих женщин одновременно активируется система фибринолиза, поэтому в целом свертываемость крови практически не изменяется. У курящих женщин этот компенсаторный эффект уменьшен, из-за чего возрастает риск тромбоэмболии. По этой причине применение комбинированных оральных контрацептивов у курящих женщин противопоказано.
Эти препараты содержат только гестагены (левоноргестрел, дезогестрел, норэтистерон и др.). Различают гестагенные пероральные
контрацептивы («мини-пили») и внутриматочные гестаген-содержащие контрацептивы.
Гестагенные пероральные контрацептивы
Они содержат микродозы (30-500 мкг) гестагенов. По механизму действия они отличаются от комбинированных эстроген-гестагенных препаратов. Овуляция при их использовании у большинства женщин сохраняется; противозачаточное действие связано с повышением вязкости шеечной слизи, нарушением координированных сокращений маточных труб и процесса имплантации. Отсутствие эстрогенного компонента снижает контрацептивную эффективность «мини-пили». К основным преимуществам контрацепции с использованием пероральных гестагенных препаратов относят отсутствие эстрогензависимых осложнений.
К «мини-пили» относят: экслютон * (500 мкг линэстренол) и чарозетта * (75 мкг дезогестрела).
— послеродовая контрацепция у кормящих женщин, поскольку чистые гестагены не влияют на количество и качество материн- ского молока, а также на продолжительность лактации;
— контрацепция у женщин в позднем репродуктивном возрасте и у курящих женщин, но при строгом соблюдении режима приема препаратов.
Их принимают в постоянном режиме (ежедневно), без перерывов, по одной таблетке с первого дня менструального цикла в одно и то же время.
Побочные эффекты гестагенных контрацептивов:
— нарушение менструального цикла;
— метроррагии (нерегулярные маточные кровотечения).
Внутриматочные гестагенсодержащие контрацептивы
К ним относят внутриматочную систему с левоноргестрелом (мирена * ) — полиэтиленовую Т-образную систему с мягкими гибкими горизонтальными ветвями. На ее вертикальном стержне раз- мещен резервуар, содержащий 52 мг левоноргестрела. Покрывающая резервуар мембрана обеспечивает непрерывное выделение гормона со скоростью 20 мкг/сут. Мирену* вводят в полость матки, и эффект ее сохраняется на протяжении 5 лет.
Внутриматочное введение левоноргестрела подавляет пролиферацию эндометрия и способствует образованию вязкой (густой) слизи,
которая предупреждает проникновение спермы в матку, угнетает подвижность и функции сперматозоидов в матке и маточных трубах. У некоторых женщин происходит угнетение овуляции. Совокупность перечисленных механизмов обеспечивает контрацептивный эффект препарата, который используют для длительной контрацепции (до 5 лет), особенно у рожавших женщин, а также с целью защиты эндометрия от гиперплазии во время заместительной терапии эстрогенами.
В связи с тем, что мирена * действует преимущественно локально, системные побочные эффекты (головная боль, изменение настроения, акне, гирсутизм) возникают редко.
Экстренные (посткоитальные) контрацептивы
К этой группе относят препараты, которые женщина может использовать для предупреждения беременности после полового акта без предохранения. Экстренную контрацепцию нельзя рекомендовать в качестве способа постоянного предохранения от беременности даже при редких половых актах.
Механизм действия посткоитальных контрацептивов — подавление или задержка овуляции, нарушение процессов оплодотворения, транспорта и имплантации яйцеклетки. Известно, что жизнеспособ- ность сперматозоидов в половом тракте женщины сохраняется от 3 до 7 сут, а неоплодотворенной яйцеклетки — 12-24 ч. В связи с этим назначать посткоитальные контрацептивы целесообразно в первые 24-72 ч после полового контакта.
Для экстренной гормональной контрацепции применяют: эстрогены, комбинированные эстроген-гестагенные препараты, гестагены, даназол и мифепристон.
Эстрогены. Экстренная контрацепция эстрогенами (этинилэстрадиол 0,5 мг в течение 5 дней) — высокоэффективна, однако побочные эффекты в виде тошноты и рвоты возникают часто. Кроме того, возможны осложнения, связанные с гиперкоагуляцией и риском тромбообразования.
Комбинированные эстроген-гестагенные препараты(этинилэстрадиол 0,1 мг и левоноргестрел 0,5 мг) принимают в первые 72 ч после незащищенного полового акта. Через 12 ч прием тех же доз препаратов повторяют. Могут возникать побочные эффекты в виде тошноты, рвоты, головокружения, болезненности молочных желез.
Гестагены. С целью экстренной контрацепции используют гес- тагенный препарат постинор * , содержащий 0,75 мг левоноргес-
трела. Его назначают двухкратно с перерывом в12 чв течение 48-72 ч после незащищенного полового акта. Контрацептивная эффективность препарата высокая. Основной недостаток — побочные эффекты в виде меноррагий (длительные и обильные маточные кровотечения), нарушение менструального цикла, тошнота, головные боли, головокружение. Его можно назначать только в экстренных, исключительных случаях, не чаще, чем раз в полгода, и только под контролем врача. Самостоятельное и регулярное использование препарата без наблюдения у врача может привести к тяжелым осложнениям.
Даназол — синтетический препарат стероидной структуры, производное 17а-этинилтестостерона. По фармакологическим свойствам препарат относят к частичным агонистам гестагеновых рецепторов. Стимулируя гестагеновые рецепторы в гипоталамусе и гипофизе, препарат угнетает выделение гонадолиберина и гонадотропных гормонов гипофиза. Это, в свою очередь, приводит к торможению овуляции и атрофии эндометрия. В качестве средства экстренной контрацепции его рекомендуют принимать дважды по 400 мг с интервалом в 12 ч в течение 72 ч после незащищенного полового акта.
Мифепристон — синтетический антагонист прогестерона. В качестве средства экстренной контрацепции препарат применяют в дозе 600 мг однократно в течение 72 ч после незащищенного полового акта или по 200 мг с 23-го по 27-й день менструального цикла. При назначении мифепристона возникает задержка менструации.
Средства заместительной гормональной терапии в климактерическом периоде
Заместительную гормональную терапию в климактерическом периоде назначают для устранения и предупреждения климактери- ческих нарушений у женщин.
В течение репродуктивного периода, длящегося 30-35 лет, организм женщины функционирует в условиях циклического воздействия женских половых гормонов, которые оказывают воздействие на различные органы и ткани, участвуют в обменных процессах. К 50 годам у большинства женщин происходит снижение функции яичников, и наступает климактерический период, характеризующийся недостаточностью эстрогенов. Незначительный синтез эстрогенов у женщин происходит в жировой ткани и надпочечниках за счет ароматизации андростендиона с образованием эстрона и эстрадиола.
Изменения в организме женщины, возникающие
в климактерическом периоде в связи с недостаточностью
• вазомоторные расстройства (приливы жара, ознобы, повышенная потливость, головные боли, артериальная гипоили гипертензия, учащенное сердцебиение);
• эмоционально-вегетативные расстройства (раздражительность, беспокойство, депрессия, слабость, снижении либидо);
• поражение кожи и ее придатков (сухость, морщины, ломкость ногтей);
• развитие атеросклероза и ишемической болезни сердца;
• нарушение минерального обмена, приводящее к развитию остеопороза.
Цели заместительной гормональной терапии в климактерическом периоде:
лечебная — коррекция нейровегетативных, косметических, психо- логических и урогенитальных расстройств;
профилактическая — профилактика остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний.
Проблема лечения женщин в климактерическом периоде была актуальна во все времена. Первые упоминания о климактерических расстройствах обнаружили еще в египетских папирусах (1500 год до н. э.). Первый научный труд, посвященный климактерическим расстройствам, был издан в 1710 году в Университете Магдебурга, Германия. В 1857 году английский гинеколог Titl предположил, что менопаузальные расстройства вызваны «инволюцией яичников», а в 1893 году для устранения эмоциональных нарушений в климактерическом периоде впервые выполнили подкожную инъекцию экстракта яичников. В 20-30-х годов XX в. были разработаны методы промышленного получения эстрогенов, а в 1928 году в Европе появился первый эстроген-содержащий препарат для терапии климактерических расстройств прогинон* (производитель Shering, Германия) — высокоочищенный экстракт из мочи беременных женщин. В 1942 году в США был зарегистрирован препарат премарин * , содержащий конъюгированные лошадиные эстрогены, и с того времени эстрогены начали широко использовать для терапии климактерических расстройств.
Для заместительной гормонотерапии применяют различные препараты половых гормонов. При этом используют как пероральное, так и парентеральное введение препаратов.
Классификация препаратов, применяемых для заместительной гормонотерапии в климактерическом периоде
Для заместительной гормонотерапии применяют различные препараты половых гормонов. При этом используют как пероральное, так и парентеральное введение препаратов.
Препараты эстрогенных гормонов:
— 17β-эстрадиол (климара*, эстрожель*, дивигель*);
— эстрогены конъюгированные (премарин * ).Комбинированные эстроген-гестагенные препараты:
— климодиен * (эстрадиол 2 мг и диеногест 2 мг);
— климонорм* (эстрадиол 2 мг и левоноргестрел 0,15 мг);
— климен * (эстрадиол 2 мг и ципротерон 2 мг);
— анжелик* (17β-эстрадиол 1 мг и дросперенон 2 мг).Препараты гестагенов:
Препараты эстрогенных гормонов применяют для заместительной гормонотерапии у женщин с удаленной маткой. Назначают их непре- рывно или с 7-дневными перерывами. Эстрадиол и эстрогены конъюгированные принимают перорально, а 17β-эстрадиол используют в виде пластыря (климара * ) или геля (эстрожель * , дивигель * ) накожно.
Монотерапия эстрогенами повышает риск гиперплазии и рака эндометрия, поэтому у женщин с интактной маткой используют комбинированные эстроген-гестагенные препараты. Входящие в их состав гестагены, с одной стороны, защищают эндометрий от пролиферативного действия эстрогенов, а с другой — вызывают секреторную трансформацию эндометрия. Среди гестагенов, которые назначают с целью заместительной гормонотерапии, наиболее выраженную секреторную трансформацию эндометрия вызывают диеногест и левоноргестрел.
Тиболон после приема внутрь превращается в два метаболита, один из которых обладает эстрогенной активностью, а второй оказы- вает гестагенное и андрогенное действие. Благодаря такому спектру действия препарат применяют для заместительной гормонотерапии самостоятельно, без дополнительного введения эстрогенов. Наличие андрогенной активности способствует улучшению самочувствия, ослаблению приливов, усилению полового влечения. Он также ока-
зывает антипролиферативное действие на ткань молочной железы в результате избирательного угнетения в ней сульфатазы, что приводит к нарушению процесса десульфирования эстрона и прекращению образования метаболически активного эстрона.
Для профилактики остеопороза в постменопаузном периоде назначают ралоксифен.
