Тиболон — синтетический стероид, тканеселективный регулятор эстрогенной активности. В организме человека он метаболизируется в три изомера: 3 альфа-гидрокситиболон, 3 бета-гидрокситиболон и 4 дельта-метаболит, обладаюшие тканеселективным сродством к эстро
Tibolon is synthetic steroid, tissue-selective regulator of estrogenic activity. In the human organism, it is metabolized into three isomers: 3alfa-gidroksitibolon, 3beta-gidroksitibolon and 4 delta-metabolite, which have tissue-selective affinity for the estrogenic receptors.
Изменение демографической структуры общества в последние десятилетия привело к увеличению в популяции доли женщин старшей возрастной группы. В настоящее время развитые страны мира стоят перед серьезной социальной и медицинской проблемой — инверсией возрастной «пирамиды», что связано с увеличением продолжительности жизни. Более трети своей жизни современная женщина проводит в состоянии дефицита женских половых гормонов. По данным ВОЗ с каждым годом возрастает число женщин, вступающих в период постменопаузы (к 2030 г. их количество достигнет 1,2 млрд человек). Менопауза, не являясь заболеванием, приводит к нарушению эндокринного равновесия в организме женщины, вызывая приливы, раздражительность, бессонницу, а в последующем — возможные урогенитальные расстройства, повышение риска развития остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний. Все эти данные свидетельствуют о необходимости разработки целого ряда медицинских и социальных мер по защите здоровья, сохранению работоспособности и достойного качества жизни женщин пери- и постменопаузального периода.
Новым этапом в развитии менопаузальной гормональной терапии (МГТ) стали данные о возможности эффективного использования особых групп препаратов как альтернативы традиционной эстрадиолсодержащей заместительной гормональной терапии (ЗГТ) [1]. Одним из таких препаратов является тиболон, относящийся к категории G3H — другие половые гормоны и препараты, применяющиеся для лечения менопаузальных нарушений. Тиболон — синтетический стероид, тканеселективный регулятор эстрогенной активности. В организме человека он метаболизируется в три изомера: 3 альфа-гидрокситиболон, 3 бета-гидрокситиболон и 4 дельта-метаболит, обладающие тканеселективным сродством к эстрогенным рецепторам. Гидроксиметаболиты циркулируют в плазме крови в связанном неактивном состоянии в виде сульфатированных форм. Попадая в ткани-мишени (кости, центральная нервная система, мочеполовые органы, сердечно-сосудистая система), метаболиты тиболона реактивируются под воздействием сульфатазы, что обеспечивает их эстрогеноподобный эффект. В молочной железе и эндометрии 4 дельта-изомер блокирует сульфатазу, препятствуя формированию активных метаболитов, способных взаимодействовать с эстрогенными рецепторами. Этот изомер обладает также гестагенными и слабыми андрогенными свойствами. В результате достигаются благоприятные эстрогенные эффекты в центральной нервной системе, костях и мочеполовом тракте при отсутствии нежелательных влияний в эндометрии и молочных железах.
Тиболон появился на фармацевтическом рынке с 1988 г. Зарегистрирован в 89 странах для лечения климактерического синдрома, в 45 странах — для профилактики остеопороза. В РФ зарегистрирован препарат Ледибон — тиболон 2,5 мг, который применяется один раз в сутки, желательно в одно и то же время. Показания к применению: лечение симптомов эстрогенной недостаточности у женщин спустя 1 год после последней естественной менструации; профилактика остеопороза у женщин в постменопаузе, имеющих высокий риск возникновения переломов, и при непереносимости других препаратов, применяемых для профилактики остеопороза. Начало лечения: естественная менопауза — лечение можно начать через 12 месяцев после последней естественной менструации; хирургическая менопауза — лечение начинают немедленно. Пропуск приема таблетки: менее 12 часов — принять немедленно; более 12 часов — пропустить прием таблетки, следующую таблетку принять в обычное время. Общая переносимость: Ледибон хорошо переносится, нет существенного влияния на массу тела.
В рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях было показано, что тиболон позволяет контролировать приливы жара, потливость и другие типичные симптомы, такие как бессонница, головная боль и утомляемость. В плане облегчения климактерических симптомов он оказался настолько же эффективным, как и многочисленные схемы эстроген-прогестагенной комбинированной и только эстрогенной терапии (ЭПТ/ЭТ) [8–10], хотя, возможно, он и характеризуется несколько более медленным началом действия, но может также использоваться в качестве «терапии прикрытия» для облегчения симптомов дефицита эстрогенов у женщин, получающих лечение агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) по поводу миомы матки и эндометриоза [11, 12].
Показано, что тиболон способствует обратному развитию атрофии влагалища (увеличивает кариопикнотический индекс и индекс созревания клеток) и улучшает качество цервикальной слизи [13]. Женщины, получающие лечение тиболоном, отмечают значительное уменьшение сухости во влагалище, выраженности диспареунии и мочевых симптомов.
Эффекты тиболона в отношении циркулирующих андрогенов отличаются от действия стандартных пероральных схем МГТ (ЭПТ/ЭТ). При использовании тиболона уровень глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), снижается, а не увеличивается, в связи с этим концентрация свободного тестостерона повышается, в то время как при стандартной МГТ (ЭПТ/ЭТ) наблюдается ее снижение. Показано, что увеличивается также концентрация дегидроэпиандростеронсульфата (ДЭАС) [14]. Кроме этого, 4 дельта-изомер тиболона также оказывает некоторое андрогенное действие. Эти свойства тиболона способствуют его благоприятному влиянию на сексуальное благополучие, которое заключается в повышении сексуального влечения, возбуждения, стимуляции сексуальных фантазий и повышении увлажненности влагалища [15–17]. В сравнении со стандартными схемами ЭПТ, тиболон в значительно большей степени способствует увеличению частоты коитусов, повышает степень наслаждения и удовлетворенности половым актом [18]. Что касается частоты оргазма и сексуальной чувствительности, то при применении тиболона или комбинации эстрогенов и андрогенов наблюдается более выраженный эффект, нежели при использовании ЭТ или в контрольной группе [19].
Предполагается, что существенное благоприятное воздействие тиболона на уровень настроения обусловлен нормализацией уровня эндорфинов и его андрогенными свойствами [15, 20]. В сравнительном исследовании с использованием ЭПТ тиболон оказался более эффективным в плане уменьшения выраженности расстройств настроения [21]. Кроме того, его эффект может осуществляться синергистически с эффектами психоактивных препаратов, что сопровождается более быстрым достижением улучшения у женщин, страдающих депрессией и психозами. Поскольку применение антидепрессантов часто ассоциируется с сексуальной дисфункцией, влияние тиболона на сексуальность у таких женщин сопровождается дополнительными преимуществами.
В рандомизированных контролируемых исследованиях показано, что тиболон вызывает увеличение минеральной плотности костной ткани (МПК) и предотвращает потерю костного вещества [23, 24]. Благоприятные эффекты тиболона наблюдались как в шейке бедра, так и в позвоночнике. Эти благоприятные эффекты отмечались при длительном (10-летнем) лечении [25] как в ранней, так и в поздней постменопаузе у женщин с установленным диагнозом остеопороза и у женщин, получавших лечение агонистами ГнРГ [11, 12, 26–28].
Терапия тиболоном значительно реже вызывает болезненность молочных желез и масталгию, нежели ЭПТ; эта причина гораздо реже, чем в случае ЭПТ, приводит к прекращению лечения тиболоном [8, 9, 23, 29]. Женщины с болезненностью молочных желез или масталгией на фоне ЭПТ, по-видимому, могут воспользоваться благоприятным эффектом при переходе на тиболон [30].
Тиболон не вызывает увеличения плотности ткани на маммограмме [29, 31]. Самопроизвольно возникшая повышенная рентгенографическая плотность молочных желез рассматривается как независимый фактор риска рака молочной железы. В настоящее время неясно, является ли индуцированная ЭПТ плотность молочных желез суррогатным маркером повышенного риска рака молочной железы, однако повышенная маммографическая плотность может маскировать опухоли молочных желез при скрининговой маммографии, что приводит к поздней диагностике [32]. Кроме того, повышенная маммографическая плотность приводит к увеличению частоты повторных вызовов пациенток, что вызывает страх женщин [33, 34]. Действие тиболона на молочные железы отличается от эффектов ЭПТ. В отличие от ЭПТ, тиболон не повышает риск пролиферации ткани молочной железы, но стимулирует апоптоз [31, 35]. Согласно объединенным данным всех исследований тиболона III/IV фазы, тиболон не вызывал увеличения риска рака молочной железы, в сравнении с плацебо (относительный риск (ОР) 0,50; 95% доверительный интервал 0,11–2,54) [36]. Исследование «Миллион женщин» (MWS) сообщает о повышении ОР рака молочной железы на фоне лечения тиболоном (ОР 1,45; 95% доверительный интервал 1,25–1,67), хотя это увеличение и достоверно (p
А. Л. Тихомиров 1 , доктор медицинских наук, профессор
И. Б. Манухин, доктор медицинских наук, профессор
Е. И. Манухина, доктор медицинских наук, профессор
В. В. Казенашев, кандидат медицинских наук
ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва
