Особенности разработки гестагенных препаратов, предназначенных для гормонозаместительной терапии и лечения нарушений менструального цикла, дисменореи, гормонозависимых опухолей. Знакомство с теоретическими аспектами гестагенных гормональных препаратов.
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
Размещено на http://www.allbest.ru/
Сравнительный анализ гестагенных гормональных препаратов
Согласно современным представлениям, к гестагенам относят группу природных гормонов и их синтетических аналогов, обладающих биологической активностью прогестерона.
Актуальность темы заключается в том, что лекарственные средства (ЛС), содержащие гестагенные гормоны, широко используются в гинекологической практике в случаях разнообразных острых и хронических заболеваний. Данные ЛС являются сильнодействующими и назначаются, как правило, длительными курсами.
В процессе изучения механизмов действия гестагенов (прогестинов) были получены данные о характере их влияния на созревание и выход яйцеклетки, имплантацию оплодотворенной яйцеклетки, поддержание и сохранение беременности, развитие лобулярно-альвеолярного аппарата молочной железы, на центральную регуляцию секреции гонадотропинов и полового поведения. На основании этих исследований были разработаны различные гестагенные препараты, предназначенные не только для гормонозаместительной терапии (ГЗТ) при дефиците эндогенного прогестерона, но и лечения нарушений менструального цикла, дисменореи, меноррагии, гормонозависимых опухолей, а также предупреждения нежелательной беременности.
Лекарственные средства натуральных гормонов гестагенов и их синтетических заменителей называются гестагенными. в процессе лечения применяются гестагенные препараты: норэтистерон, прегнин, аллилэстерол, оксипрогестеронкарпонат, гестанген. Гормон гестаген присутствует в составе большинства контрацептвов, которые применяются внутрь, ввиду способности гормона блокировать наступление овуляции.
Цель работы: провести исследование гестагенных гормональных препаратов по различным параметрам.
— изучить теоретические аспекты гестагенных гормональных препаратов;
— провести сравнительное исследование гестагенных гормональных препаратов.
Объект исследования — гестагенные гормональные средства.
Предмет исследования — ассортимент гестагенных гормональных препаратов.
Методологической основой исследования явились современная концепция маркетинговых исследований рынка лекарственных средств, методология системного анализа.
гестагенный препарат менструальный
1. Теоретические аспекты гестагенных гормональных препаратов
1.1 Общая характеристика гестагенных гормональных препаратов
Основной гестагенный гормон человека — прогестерон. Его синтез происходит из в яичниках, яичках и частично в коре надпочечников из прегненолона. Прогестерон секретирует желтое тело во время лютеиновой фазы менструального цикла и плаценту во время беременности. ЛГ стимулирует его синтез и выделение, а прогестерон, в свою очередь, по принципу отрицательной обратной связи угнетает выделение гипофизом ЛГ.
В 1996 г. в Германии на европейской конференции, посвященной гестагенам, была принята их классификация и номенклатура, утверждены основные показания к клиническому использованию, а также дано их определение.
Гестагены — это препараты, которые являются стероидными гормонами и принимают участие в функционировании гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы. Оказывают гестагенное, антиэстрогенное, андрогенное и антиандрогенное действия.
а) циклические — препараты, содержащие только гестаген (экслютон, микролют). Препарат принимают ежедневно в течение 28 дней. При этом у большинства женщин овуляция сохраняется; противозачаточное действие связано с изменением состава цервикальной слизи (затрудняется проникновение сперматозоидов в матку), нарушением координированных сокращений маточных труб, нарушением имплантации яйцеклетки.
б) посткоитальные, т.е. средства, применяемые после полового акта (постинор) — препараты с высокой дозой гестагена (левоноргестрел).
в) пролонгированного действия — норплант (капсулы для имплантации под кожу), депо-провера (масляный раствор для в/м инъекций).
Прогестерон, норэтистерон и медроксипрогестерона ацетат хранят по списку Б, в сухом месте, в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света, при температуре не выше 20-25 °C. Применяют в качестве гестагенных препаратов.
Прогестерон назначают в виде 1%-ного или 2,5%-ных растворов в масле для инъекций. Норэтистерон сохраняет активность при подъязычном применении. Его назначают в виде препарата «Норколут», содержащих по 0,005 г норэтистерона. Медроксипрогестерона ацетат проявляет не только гестагенное, но и противоопухолевое действие, особенно при раке матки и молочной железы. Назначают его внутрь по 0,1-0,4 г, а также в виде растворов для инъекций в ампулах по 150 мг/мл. Депо-провера вводят внутримышечно в виде суспензии по 3,3 мл (0,5 или 0,15 г в 1 мл).
В середине 60_х годов прошлого века уже было достоверно известно, что низкие дозы гестагенов могут предотвращать беременность. В 1967 году компания «Апджон» представила первый гестагенный контрацептив?—?гормональный противозачаточный препарат длительного действия ДМПА. Его ждала непростая судьба: на протяжении двух десятилетий периодически «всплывала» информация о возможном канцерогенном действии. И хотя предположения о повышении риска развития рака на фоне приема опровергались в клинических испытаниях, в США ДМПА долгое время оставался вне закона.
Только в 1992 году, когда контрацептив покорил 90 стран мира, Американское управление по контролю за качеством лекарств FDA одобрило заявку на его регистрацию в США.
В то время как в лабораториях «Апджон» создавался инъекционный противозачаточный гестаген, мексиканец ДжошМартинез-Манатоу изучал противозачаточную активность перорального низкодозированного гестагена хлормадинона ацетата. В 1966 году он опубликовал работу, доказывающую эффективность приема perosхлормадинона ацетата в качестве контрацептива. Однако первый мини-пили был зарегистрирован FDA только в 1972 году. Им стал препарат, содержащий 0,35?мг норэтистерона. Уже через год появился низкодозированный препарат, в состав которого входил норгестрел в дозировке 0,075?мг.
Следующей новинкой в ряду гестагенных контрацептивов оказалась ВМС. Мало кто знает, что прототипом современной системы с левоноргестрелом была ВМС, высвобождающая прогестерон. Препарат под названием «Прогестасерт» предложил финский врач ДжоуниВалтериТапани в 1976 году. Основанием для его разработки стали исследования американца Антонио Скомменга, открывшего, что внутриматочное введение прогестерона оказывает противозачаточный эффект. Срок жизни этого препарата оказался недолгим?—?через год после выхода на рынок Прогестасерт исчез с рынка. Замена ему появится лишь в 2000 году, когда FDA зарегистрирует ВМС с левоноргестрелом.
В 1983 году в аптеках Финляндии впервые в мире начал продаваться имплантат с левоноргестрелом?—?«Норплант».
После подкожного введения имплантат сохранял эффективность на протяжении пяти лет. Производство «Норпланта» было остановлено только в 2008 году.
Наряду с комбинированными оральными контрацептивами (КОК), содержащими эстрогены (чаще всего, этинилэстрадиол) и гестагены различной химической структуры, всё более широкое применение находит «чисто прогестиновая» контрацепция.
Прогестины подразделяются на 2 типа — синтетические и натуральные; к натуральным относится прогестерон. Способность его в больших дозах блокировать овуляцию и предотвращать беременность известна уже давно: в 1944 г. Бикенбах и Павлович индуцировали в эксперименте ановуляторныециклы у людей парентеральным введением прогестерона. Результаты этих экспериментальных исследований были использованы в клинической практике после того, как в 1955 г. Пинкусом было показано, что наступление беременности можно предотвратить ежедневным введением здоровым женщинам прогестерона в дозе 300 мг. Однако этот вид контрацепции в то время не получил распространения в связи с необходимостью назначения больших доз, а также из-за высокой скорости метаболизма и клиренса препарата. В последующем усилия ученых были направлены на синтез гестагенов, обладающих способностью более медленно, по сравнению с естественными стероидами, подвергаться метаболическим превращениям и превосходить последние по биологическому действию, что дало бы возможность назначать их перорально, в небольших дозах, и с хорошим эффектом.
В 1956 г. Ро, Пинкус, Гарсия изобрели синтетический гестаген норэтинодрел и доказали, что он подавляет овуляцию. Синтез таких веществ позволил внедрить в клиническую практику гормональные препараты, содержащие только гестаген.
Синтетические гестагены, обладающие действием, сходным с прогестероном, были названы прогестагенами или прогестинами. Они подразделяются на производные прогестерона и производные тестостерона. Их химическая структура близка к натуральному прогестерону, к ним относятся: дегидрогестерон, хлормадинон ацетат, мегестрол ацетат, медроксипрогестерон ацетат, ципротерон ацетат и др.
Гестагенные препараты применяют для лечения аменореи, дисфункциональных маточных кровотечений, бесплодия, а также при угрожающем и начинающемся выкидыше. Способность гестагенов подавлять продукцию лютеинизирующего гормона, вследствие чего не наступает овуляция, используют для предупреждения беременности. С этой целью гестагены включают в состав ряда противозачаточных средств, предназначенных для приема внутрь, напр, бисекурина, нон-овлона и др.
Возможные побочные действия: тошнота, повышение АД, отеки. Г. п. противопоказаны при нарушениях функций печени и склонности к тромбозам.
Аллилэстренол назначают внутрь по 0. 005 г 1-3 раза в день, гл. обр. при угрозе невынашивания беременности и привычном выкидыше.
Норэтистерон входит в состав препарата «Норколут».
Оксипрогестеронакапронат назначают внутримышечно по 1-2 мл 12, 5% р-ра 1 раз в неделю. Форма выпуска: ампулы, содержащие по 1 мл 12, 5% (0, 125 г) и 25% (0, 25 г) р-раоксипрогестеронакапроната в масле.
Прегнин назначают сублингвально по 0. 01-0, 02 г 2-3 раза в день. Высшие дозы (для взрослых): разовая 0,02 г., суточная 0,06 г.
Прогестерон назначают внутримышечно при угрожающем или начинающемся выкидыше по 0,01-0, 025 г ежедневно или через день, при прочих показаниях — по 0,005- 0,015 г ежедневно. Высшая разовая и суточная дозы внутримышечно для взрослых 0, 025 г (2, 5 мл 1% р-ра или 1 мл 2, 5% р-ра) [3, с. 75].
1.2 Роль прогестинов в составе препаратов гормональной контрацепции
Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) — один из популярных методов планирования семьи. В организме женщины КОК вызывают состояние псевдобеременности за счет соответствующих изменений в эндометрии и других органах-мишенях на фоне подавления выработки фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ) гормонов. КОК отличаются друг от друга видом и химической структурой гестагенного компонента. Контрацептивные, дополнительные лечебные эффекты, состояние псевдобеременности возможны прежде всего за счет фармакологических особенностей гестагенов, которые входят в состав КОК.
Эффекты гестагенов проявляются за счет взаи-модействия с гестагенными рецепторами (гестагенное и антиэстрогенное действие), а также с другими рецепторами стероидных гормонов (минералокортикоидными, андрогенными, глюкокортикоидными) [3, с. 48].
Гестагены стимулируют метаболизм эстрадиола. Эстрогены способны увеличивать количество прогестероновых рецепторов, а при повышении уровня прогестерона уменьшается количество рецепторов к этому гормону. Поэтому прогестерон оказывает антагонистическое действие по отношению к эстрогенам. Эффект прогестинов зависит не только от количества, но и от локализации рецепторов к прогестерону. Например, уровень гестагенных рецепторов в молочной железе в отличие от матки одинаков в фолликулярную и лютеиновую фазы менструального цикла. Поэтому КОК по-разному могут влиять на матку и молочные железы.
От вида гестагенов зависят и другие дополнительные эффекты КОК (контроль менструального цикла, изменение обмена липидов, углеводов, белков, андрогенов и др.), определяющие индивидуальные характеристики препарата и создающие возможность оптимального выбора. Таким образом, само по себе сродство гестагенов к рецепторам не позволяет судить о характере их фармакологических эффектов, так как стероид может быть его агонистом или антагонистом. Иногда стероид выступает в качестве частичного агониста или антагониста.
Поэтому имея данные только о сродстве того или иного гестагена к определенному типу рецепторов стероидных гормонов, нельзя говорить о характере его биологической активности invivo. Для оценки фармакологических эффектов прогестинов необходимы дополнительные тесты и исследования клинической эффективности препарата в условиях целостного организма. Очень часто фармакологические эффекты прогестинов переносят на КОК, забывая, что они кроме прогестинового компонента содержат этинилэстрадиол (ЭЭ) с дополнительным фармакологическим действием. В данном случае речь уже идет о комбинированном влиянии или комбинированных эффектах.
Так, в чисто прогестиновых препаратах (Лактинет) содержится минимальная доза гормона (0,075 мг дезогестрела), а в препаратах Регулон и Новинет, кроме дезогестрела в минимальной дозе, содержится еще ЭЭ. Он увеличивает количество транспортных белков, связывающих свободные андрогены, за счет чего и проявляется антиандрогенный эффект КОК. Оценка андрогенных свойств гестагенов самих по себе вообще не может дать правильной информации об андрогенной активности КОК, содержащего гестаген и эстроген [2, с. 65].
Также дезогестрел имеет выраженный аффинитет к рецепторам прогестерона и способен ингибировать их в матке. Связавшись с рецептором, дезогестрел не вызывает весь спектр эффектов прогестерона. Это было подтверждено иммуногистохимическим методом, что и объясняет механизм его профилактического эффекта при миомах малых размеров (прогестерон — это основной гормон, который стимулирует рост миомы матки). Дезогестрел входит в состав препаратов Новинет (20 мкг ЭЭ и 150 мкг дезогестрела) и Регулон (30 мкг ЭЭ и 150 мкг дезогестрела). Имеется определенный клинический опыт применения препарата Новинет с целью контрацепции у женщин с малыми формами миомы матки.
При миомах малых размеров и нарушениях менструального цикла с целью контрацепции может быть использован КОК Регулон (после основного метода лечения), когда для лучшего контроля цикла необходима большая (30 мкг) доза ЭЭ. Другим прогестином, который в свое время стал революционным решением в контрацепции, является гестоден. Его создание позволило снизить дозу гестагенного компонента до самого низкого уровня и дало возможность применять КОК с минимальным содержанием не только ЭЭ, но и гестагенного компонента. Например, в Линдинете 20 содержится 20 мкг ЭЭ и 75 мкг гестодена.
На данный момент — это самая минимальная комбинация гормонов, и поэтому этот препарат назначают женщинам с целью контрацепции при избыточном весе (если КОК не противопоказаны). Безопасность и высокая эффективность гестоденсодержащих препаратов была доказана в многочисленных доклинических и клинических испытаниях.
Также результаты исследований свидетельствуют, что гестоден подавляет экспрессию эстрогенных рецепторов в клетках-мишенях молочной железы, что предотвращает избыточную стимуляцию этих клеток эстрогена- ми. В ходе сравнительного изучения эффектов различных прогестинов было установлено, что гестоден — единственный прогестин, который не способен стимулировать два вида эстрогенных рецепторов (б и в) в культуре клеток СОS-7.
Также в этом исследовании было установлено, что гестоден способен дозозависимо ингибировать рост клеток рака молочной железы. Из этого следует, что необходимо продолжение экспериментальной работы. В дальнейшем был получен определенный клинический опыт применения КОК с гестоденом (Линдинета 20) с целью контрацепции у пациенток с мастопатией и доброкачественными заболеваниями молочных желез.
Отдельный интерес представляет прогестиндроспиренон. Дроспиренон входит в состав КОК Мидиана (30 мкг ЭЭ и 3 мг дроспиренона в режиме 21 + 7) и Дарилия (20 мкг ЭЭ и 3 мг дроспиренона в режиме 24 + 4). Особенность дроспиренона заключается в способности выводить из организма избыток жидкости в результате чрезмерного влияния эстрогенов, не изменяя обмен электролитов. Это свойство позволяет назначать эти препараты женщинам с предменструальным синдромом. Дроспиренон способен влиять на основной патогенетический механизм предменструального синдрома — альдостероновый.
Усилить лечебный эффект дроспиренона можно за счет повышения суммарной дозы этого гестагена на цикл приема, используя фиксированные пролонгированные режимы назначения — 24 + 4 (Дарилия) или искусственно созданные — 63 + 7 и т.д. (Мидиана). Повышенная суммарная нагрузка дроспиренона в фиксированном режиме 24 + 4 (Дарилия) и определяет порой, кому в первую очередь подой- дет данный препарат. Дарилия показана женщинам при ПМС, с целью контрацепции в возрасте от 20 до 35 лет (так как в этот период, как правило, уже установился менструальный цикл), Мидиана — при ПМС и с целью контрацепции молодым девушкам до 20 лет и женщинам после 35 лет (поскольку в этот период жизни отмечается повышенная чувствительность гипоталамо-гипофизарной си-стемы к внешним факторам)[4, с. 45].
Именно от природы гестагена в первую очередь зависит величина доз, вызывающих трансформацию эндометрия (трансформирующая доза, ТД), ингибирование овуляции (ДИО) и сдвиг срока менструации (ДСМ). Производные прогестерона (хлормадинона ацетат, ципротерона ацетат, дидрогестерон, микронизированный прогестерон) по своим свойствам ближе к эндогенному гормону, но они, как правило, имеют невысокую биодоступность С учетом высоких фармакологических характеристик дезогестрела (антиовуляторный, антипро- лиферативный индексы, сродство к рецепторам прогестерона, тест Кауфмана) существует опыт применения Регулона с целью контрацепции у женщин с нарушениями менструального цикла, для обеспечения гормонального гемостаза, при простой неатипической гиперплазии эндометрия (после основного метода лечения).
На фоне комбинированной терапии препаратом Регулон при простой неатипической гиперплазии эндометрия в сочетании с бесплодием через год после лечения было выявлено снижение часто- ты рецидива гиперплазии эндометрия в 4,17 раза, нарушений менструального цикла в 5,5 раза, увеличение количества беременностей в 1,71 раза. Дезогестрел имеет выраженный центральный и периферические механизмы действия, что позволило создать оральный контрацептив без эстрогенов — Лактинет.
Именно эти свойства и делают его равным по контрацептивной надежности с другими КОК. Он не относится к мини-пили, а представляет совершенно новый класс контрацептивов без эстрогенов. В исследовании было установлено, что применение Лактинета с целью контрацепции у пациенток с генитальным эндометриозом является эффективным методом предупреждения нежелательной беременности.
Этот препарат не оказывает отрицательного влияния на лактацию, пролонгирует состояние ановуляции на длительный период, предотвращает возврат клинических симптомов заболевания и возникновение новых очагов эндометриоза, позволяет избежать необходимости на- значения гормональных контрацептивов с высоким содержанием прогестагенов. Все это возможно благодаря фармакологическим особенностям дезогестрела.
гестагенный препарат менструальный
2. Сравнительное исследование гестагенных гормональных препаратов
В аптеке № 108 « Почепская ЦРБ» был проведен анализ гестагенных гормональных препаратов.
Цель исследования: сравнительный анализ гестагенных гормональных препаратов.
Объект исследования: гестагенные гормональные препараты в аптеке
Предмет: ассортиментгестагенных гормональных препаратов.
Методы исследования: контент-анализ, структурный, графический, логический.
2.2 Анализ гестагенных гормональных препаратов
Целью нашего исследования явился сравнительный анализ гестагенных гормональных препаратов по различным параметрам.
Исследование проходило на базе аптеки №108ГБУЗ «Почепская ЦРБ» г. Почеп, расположенной по ул.Мира, д. 68.
При исследовании ассортимента гестагенных гормональных препаратов в аптеке были рассмотрены препараты, содержащие чистые гестагены.
Полное описание представлено в таблице2.1.
Таблица 2.1 Лекарственные препараты, содержащие гестаген
