1
Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.

1.0.1
Гестагены (прогестины)

К гестагенам относятся производные прогестерон а, который выделяется желтым телом, а также производные тестостерон а, например норэтистерон . Гестагены действуют на те же ткани-мишени, что и эстрогены. Прогестерон уменьшает вызванную эстрогенами пролиферацию эндометрия и меняет характер секреции эндоцервикальных желез, способствуя выделению богатой гликогеном слизи. При этом создаются благоприятные условия для имплантации яйцеклетки в матке. Резкое снижение выброса прогестерон а и эстрогена в конце цикла приводит к менструации.

Прогестерон , воздействуя на гипоталамус, вызывает легкий гипертермический эффект. Это выражается в повышении температуры тела в середине менструального цикла и соответствует началу овуляции (на этом основан метод измерения базальной температуры для определения периода овуляции). Прогестерон понижает свертывание крови, повышает вентиляцию легких (синтетические прогестины таким свойством не обладают).

Прогестерон быстро метаболизируется в печени и поэтому малоактивен при приеме его внутрь. Т1/2 составляет 5-6 мин. Метаболизм прогестерон а протекает по схеме: прогестерон — алло прегнанолон-прегнанолон-прегнандиол. Последние два метаболита не обладают биологической активностью. С помощью прогестерон а показано, что только 6-27% введенной дозы выводится в виде прегнандиола. Несмотря на то, что другие метаболиты также выделяются с мочой, интенсивность секреции прогестерон а лучше оценивать по уровню прегнандиола в моче. Прогестерон , введенный в организм, метаболизируется таким же образом. Большинство новых прогестинов в меньшей степени инактивируются печенью и поэтому эффективны при приеме внутрь.

Основное количество метаболитов прогестерон а (около 50%) выводится с мочой главным образом в виде глюкуронидов и сульфатов, около 30% метаболитов содержится в желчи тоже в конъюгированном состоянии и часть — в кале, преимущественно в виде свободных соединений. Более 60% метаболитов прогестерон а выводится в первые 36 ч, а остальное количество — в последующие 8-10 дней.

Показания к применению гестагенов во многом аналогичны эстрогенам, с которыми их комбинируют. Это касается прежде всего контрацепции. Гестагены используют для лечения привычного выкидыша, хотя эффект их часто сомнителен. Дисфункциональные маточные кровотечения могут быть связаны с недостаточностью желтого тела. При этом секреция прогестерон а во второй половине цикла оказывается недостаточной и меноррагия может быть следствием преобладающего пролиферативного эффекта эстрогенов на эндометрий. Введение при этом гестагена, например, норэтистерон а 10 мг ежедневно в течение 10 дней, начиная с 15-го дня цикла, может быть эффективным.

Гестагены используют при эндометриозе, первичной дисменорее, злокачественных заболеваниях матки, молочной железы, простаты, изредка почек и яичек.

Прогестерон (лютеостат, лютеостерон, прогелан, прогестин) применяют в масляном растворе в ампулах, содержащих по 10 и 25 мг (1-2,5% растворы). Растворение в масле пролонгирует действие прогестерон а и улучшает его биодоступность. Таблетированные формы менее эффективны.

Для циклической гормональной терапии и лечения аменореи прогестерон вводят вслед за курсом эстрогенов, например, по 5 мг ежедневно или по 10 мг через день в течение 6-8 сут, начиная с 20-го дня условного цикла. Для профилактики и лечения выкидыша назначают по 10-25 мг ежедневно или через день до полного исчезновения симптомов угрозы прерывания беременности (до 4-го месяца). Для предупреждения обильных менструаций прогестерон вводят в 15-25-й дни цикла за 6-8 дней до менструации ежедневно по 5 или 10 мг.

Оксипрогестерона капронат является синтетическим аналогом прогестерон а. Будучи эфиром прогестерон а он более стоек в организме и обладает пролонгированным действием. По биологическим свойствам и показаниям не отличается от прогестерон а. Его использование целесообразно при состояниях, требующих длительного лечения. Например, для профилактики и лечения угрожающего выкидыша при гипофункции яичников, при лечении аменореи при кровотечении.

Медроксипрогестерон а ацетат – препарат длительного действия, используется главным образом в онкологии а также с середины 60-х годов с целью контрацепции в качестве инъекционных контрацептивов пролонгированного действия. Инъекции делаются внутримышечно 1 раз в 3 мес. Эффективность данного метода контрацепции, которая определяется Индексом Перля (ИП), составляет 0,0-1,2 на 100 женщин/лет. ИП – количество контрацептивных неудач (беременностей) в результате применения любого метода контрацепции у 100 женщин в течение 12 циклов.

Синтетические аналоги прогестерон а, в частности, гидроксипрогестерон а капронат (пролютон-депо), медроксипрогрестерона ацетат (провера), 17-гидроксипрогестерона капронат (депостат) и др. используют главным образом для лечения карцином тела матки и молочной железы. 1 мл масляного раствора депостат а содержит тестостерон а капронат а 100 мг, бензилбензоат а 609,4 мг; касторового масла 350,0 мг; 1 ампула – 1 доза вводится внутримышечно 1 раз в нед. При необходимости дозу можно удвоить.

Побочное действие прогестерон а проявляется изменением либидо, тошнотой, прибавкой в весе, акне, крапивницей, гинекомастией.

Аллилэстренол (туринал, гестанон, гестанин, орагестон) является синтетическим пероральным препаратом. Он увеличивает синтез метаболитов плацентарных стероидов и оказывает стимулирующее действие на секрецию эндогенного прогестерон а, секреторную активность трофобластов, повышает выработку окситоцин азы в матке. Эти свойства в сочетании с отсутствием вирилизирующего эффекта позволяют с успехом применять аллилэстренол при угрожающих, привычных абортах, при угрозе преждевременных родов. Препарат обладает длительностью действия как и у прогестерон а.

Прегнин (этистерон) – синтетический аналог прогестерон а, но в 5-б раз менее активный. Принимают под язык, так как он хорошо всасывается через слизистую оболочку полости рта. Прегнин может всасываться из тонкой кишки. Биологическое действие прегнин а аналогично прогестерон у, но он обладает в отличие от последнего андрогенными и слабыми эстрогенными свойствами, что ограничивает его применение у беременных. Остальные показания аналогичны прогестерон у.

Норколут (норэтистерон, этинилнортестостерон) выпускается в таблетках по 5 мг. По биологическим свойствам является гестагеном, но обладает и андрогенными свойствами с соотношением 1:1.

Норколут хорошо всасывается. Максимальная концентрация в плазме обнаруживается через 1-2 ч после приема. Длительность действия до 24 ч. Во всех случаях дозы норколут а следует подбирать индивидуально в зависимости от характера заболевания, эффективности терапии и переносимости препарата. Наиболее частыми показаниями являются: эндометриоз, альгодисменорея, миома матки, кистозная гландуллярная гиперплазия и полипоз эндометрия.

Оргаметрил является пероральным препаратом синтетического прогестагена-линестренола, который обладает некоторыми свойствами естественного гормона желтого тела – прогестерон а. Линестренол , содержащийся в препарате оргаметрил , оказывает выраженное прогестагенное влияние на эндометрий. Кроме того, он подавляет овуляцию и позволяет отсрочить наступление менструации при условии его ежедневного приема без перерыва.

Оргаметрил может быть использован как препарат для комбинированной с эстрогенами терапии в пери- и постменопаузальном периодах для лечения климактерических расстройств с целью предотвращения гиперплазии эндометрия. Каждая таблетка оргаметрил а содержит 5 мг линестренол а. При приеме внутрь линестренол быстро всасывается и подвергается последующему превращению в фармакологически активные метаболиты – этинодиол (3-бета-гидрокси-линестренол) и норэтистерон , которые и оказывают свое биологическое действие. Максимальный уровень норэтистерон а в плазме крови отмечается уже через 2-4 ч после приема линестренол а внутрь. За счет одного из своих активных метаболитов этинодиола оргаметрил проявляет более выраженную эстрогенную активность, чем норэтистерон и, возможно, именно поэтому оргаметрил оказывает меньшее влияние на липопротеины плазмы крови, что повышает его безопасность при длительном использовании. Линестренол и его метаболиты выводятся из организма главным образом с мочой и в меньшей степени с калом. При циклическом назначении во 2-й фазе менструального цикла оргаметрил обладает способностью к трансформации эстрогендоминантного эндометрия в нормальную секреторную фазу. При назначении оргаметрил а в постоянном режиме без перерывов постепенно наступает атрофия эндометрия.

Вследствие своей прогестагенной активности оргаметрил может применяться для лечения различных гормональных нарушений, требующих создания выраженного прогестагендоминантного фона, например, при эндометриозе или при необходимости отсрочки нормальной менструации. Оргаметрил может также применяться при нарушениях, связанных с относительной гиперэстрогенией, таких, например, как некоторые формы дисфункциональных маточных кровотечений или мастопатия.

Даназол относится к синтетическим производным этистерон а. Он обладает андрогенной активностью и уменьшает секрецию гонадотропинов. Его применяют при лечении эндометриоза, дисфункциональных маточных кровотечениях, гинекомастии, преждевременном созревании, а также для профилактики тромбозов.

Прогестерон лучше переносится, чем производные тестостерон а и 19-нортестостерона, которые могут вызывать тошноту, рвоту, неприятные ощущения в молочных железах, головную боль, утомляемость, психическую депрессию и редко повреждение печени, аллергические реакции, кожные сыпи и др.

Гестагены вследствие своего фармакологического действия могут изменять течение менструального цикла, уменьшать количество отделяемой крови, снижать либидо, вызывать ациклические кровянистые выделения после отмены.

Противопоказано назначение гестагенов при нарушении функции печени и почек, раке молочной железы, беременности, эпилепсии и органических заболеваниях ЦНС с явлениями депрессии.

Существует взаимодействие гестагенов с другими препаратами. Гестагены ослабляют действие лекарственных средств, стимулирующих гладкую мускулатуру матки, анаболических стероидов, гонадотропных гормонов передней доли гипофиза. При взаимодействии с окситоцин ом уменьшают его эффекты. Гестагены усиливают действие диуретических и гипотензивных препаратов, иммунодепрессантов. Подобно эстрогенам изменяется активность гестагенов при совместном назначении с антибиотиками, индукторами ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты в печени, и нестероидными противовоспалительными средствами.