В.В. ЯГЛОВ, врач акушер-гинеколог поликлиники № 78 г. Москвы, кандидат медицинских наук
Первые попытки оказались неудачными
Первой попыткой гормонального воздействия на овуляторный цикл с целью контрацепции у женщин было пероральное применение натурального прогестерона животного происхождения (Ludwig Haberlandt, 1920-е гг.). Однако реальные предпосылки применения гормонов для предотвращения нежелательной беременности сформировались к 50-м годам прошлого века.
В то же время необходимость приема больших дозировок прогестерона до 200—300 мг для подавления овуляции при пероральном пути введения и его быстрая инактивация в желудочно-кишечном тракте, непродолжительное контрацептивное действие, выраженные побочные реакции, проявлявшиеся в виде ациклических кровянистых выделений из влагалища, депрессии, диспептические расстройства и, наконец, прямая зависимость от источников получения биологического материала потребовали иных подходов к решению задачи.
Открытие способа получения прогестерона из растений (Russel Marker, 1930-е гг.) стало важным этапом в расширении сферы применения гормональных препаратов, однако принципиально не повлияло на эволюцию гормональной контрацепции. Потребовались дополнительные изыскания и разработки, которые в конечном итоге привели к появлению многочисленных на сегодняшний день синтетических аналогов прогестерона (синонимы: прогестагены, гестагены, прогестины), в полной мере отвечающих современным критериям эффективности и безопасности лекарственных средств, применяемых с целью контрацепции.
Нобелевский лауреат Григорий Пинкус
В целом исследования проводились по двум основным направлениям.
С одной стороны, в начале 60-х годов ХХ века были синтезированы прогестагены, сходные по своей структуре с прогестероном, обладающие при этом значительно более приемлемыми фармакокинетическими параметрами и получившие название прегнанов или, точнее, ацетилированных прегнановых производных. Относящиеся к ним ципротерона ацетат, хлормадинона ацетат и медроксипрогестерона ацетат на протяжении четырех десятилетий вплоть до сегодняшних дней успешно применяются в составе комбинированных пероральных контрацептивов и, кроме собственно контрацепции, могут быть использованы для коррекции андрогензависимых нарушений кожи (акне, себорея) легкой и средней степени выраженности у женщин, нуждающихся в контрацепции.
С другой стороны, еще раньше (Carl Djerassi, 1951 г.) впервые были получены синтетические прогестагены, сходные по своей структуре с тестостероном и относящиеся к его эстрановым производным: норэтиндрон (норэтистерон), норэтинодрел, линестринол, норэтиндрона ацетат, этинодиола диацетат и др.
Более ранний синтез эстранов по сравнению с прегнанами был обусловлен более простой и удобной для проведения исследований структурой молекулы тестостерона по сравнению с таковой у прогестерона. Именно норэтиндрон (норэтистерон) стал первым гестагеном, включенным в состав первого, зарегистрированного в 1960 г., FDA (Food and Drug Administration, США), комбинированного перорального контрацептива (КОК) под названием Enovid, после проведения первого клинического исследования в 1956 году американским ученым российского происхождения Gregory Pincus, получившим впоследствии Нобелевскую премию за исследования в области гормональной контрацепции.
Гестагены с крайне малой андрогенной активностью
Следует отметить, что прогестагенная активность синтезированных эстранов значительно превышала таковую у прогестерона. Однако их концентрация, необходимая для подавления овуляции, по-прежнему оставалась высокой и измерялась в миллиграммах (до 10 мг), что отражалось на побочных эффектах их применения: большей вероятности появления симптомов андрогенизации, нарушении углеводного и жирового обменов, изменении настроения и пр. В то же время выраженные гестагенные свойства эстранов в сочетании с умеренным андрогенным и антиэстрогенным эффектами способствовали их применению для лечения гиперпластических процессов эндометрия на протяжении нескольких десятилетий.
В России зарегистрированы как оригинальные, так и генерические препараты. По своим фармакологическим характеристикам, приемлемости и эффективности они не отличаются. Эффект КОК реализуется благодаря блокирующему влиянию входящих в состав препарата гестагенного и эстрогенного компонентов на регулирующую нормальный менструальный цикл гипоталамо-гипофизарно-яичниковую систему, торможению синтеза фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов гипофиза и предотвращению овуляции.
Поиск и разработка еще более активных аналогов прогестерона привели к получению в 1963 г. левоноргестрела, первого полностью синтетического перорального гестагена, относящегося уже к гонановым производным тестостерона (гонанам). Появление левоноргестрела позволило снизить суточную дозировку гестагена до 150 мкг, а затем и до 100 мкг.
Прошло еще более 20 лет, прежде чем в клиническую практику в 80-х гг. прошлого столетия были внедрены новые синтетические этинилированные гонановые производные тестостерона — гестагены с крайне малой андрогенной активностью. Наибольшее применение нашли дезогестрел, гестоден и норгестимат. При этом дозировка гестагена в некоторых современных пероральных контрацептивах была уменьшена до 75 мкг, что позволило использовать этинилированные гонаны, в т.ч. и для коррекции кожных проявлений андрогенизации легкой и средней степени выраженности у женщин, нуждающихся в контрацепции.
Принципиально новые прогестагены
Наконец, на рубеже веков появились два принципиально новых прогестагена: диеногест (1990-е гг.) и дроспиренон (2000е гг).
Характерным свойством так называемого гибридного прогестагена диеногеста, неэтинилированного производного тестостерона, явилась высокая приемлемость вследствие сочетания выраженной селективности к рецепторам прогестерона?— подобно натуральному прогестерону и метаболической устойчивости, свойственной синтетическим 19-норгестагенам (гонанам).
Диеногест не накапливается в организме при ежедневном приеме и не влияет на основные виды обмена — белковый, липидный и углеводный. Кроме того, он обладает выраженными антиандрогенными свойствами, нейтрализуя воздействие повышенных концентраций мужских половых гормонов, вырабатываемых в организме женщины, препятствуя образованию акне, повышенной жирности кожи и избыточному росту волос.
Новый прогестаген дроспиренон является производным спиронолактона и поэтому наделен целым рядом новых фармакологических свойств. Обладая выраженной антиминералокортикоидной активностью, он способствует нейтрализации негативных эффектов альдостерона и препятствует накоплению в организме лишней жидкости, при этом фармакологический профиль связывания дроспиренона с рецепторами очень напоминает таковой у эндогенного прогестерона, но дроспиренон практически не проявляет глюкокортикоидной, антиглюкокортикоидной и эстрогенной активности.
У последующих поколений меньше подобных эффектов
Таким образом, за полувековой период применения пероральных гормональных контрацептивов синтезировано несколько поколений прогестагенов, входящих в их состав. Каждое новое поколение имело меньше побочных эффектов, чем предыдущее, сохраняя или даже усиливая контрацептивные и другие сопутствующие терапевтические свойства. В арсенале современного врача имеются различные гестагены: производные прогестерона, тестостерона, спиронолактона.
Принято выделять 3 поколения гестагенов, производных тестостерона:
- первое— норэтинодрел, норэтистерон, этинадиола ацетат, линэстринол
- второе — норгестрел, левоноргестрел
- третье — гестоден, дезогестрел, норгестимат.
Некоторые авторы выделяют четвертое поколение, к которому относится так называемый гибридный гестаген диеногест.
Биологические эффекты прогестагенов определяются их взаимодействием как с прогестероновыми рецепторами (гестагенный эффект), так и с андрогенными (остаточный андрогенный или, наоборот, антиандрогенный эффект), глюкокортикоидными, минералокортикоидными, иногда эстрогенными и другими рецепторами. В целом все синтетические прогестагены более активны и менее селективны (избирательны) по сравнению с натуральным прогестероном.
Синтетический этинилэстрадиол наиболее действенный
С целью повышения приемлемости гормональной контрацепции наряду с так называемыми чисто гестагенными контрацептивами, содержащими в качестве активного вещества только производное прогестерона или тестостерона (в России, в частности, зарегистрированы гормональные контрацептивы, содержащие в качестве единственного активного вещества левоноргестрел, линэстринол, дезогестрел, медроксипрогестерон), в состав гормональных препаратов к прогестагену добавлен эстрогенный компонент. Наиболее же эффективным при пероральном приеме эстрогеном оказался синтетический этинилэстрадиол, который сегодня входит в состав подавляющего большинства комбинированных пероральных гормональных контрацептивов (КОК).
Практически не влияя на эффективность контрацепции, этинилэстрадиол (ЭЭ) способствует профилактике ациклических кровотечений, поддерживая адекватную трофику эндометрия. В то же время хорошо известно, что большие концентрации эстрогенов усиливают свертываемость крови и способствуют тромбофилии. При анализе результатов клинических исследований установлено, что при снижении дозы этинилэстрадиола в комбинированных пероральных контрацептивах (КОК) частота осложнений снижается, в то время как приемлемость остается достаточно высокой. Именно по содержанию ЭЭ комбинированные гормональные контрацептивы классифицируются как высокодозированные (больше 35 мкг ЭЭ), низкодозированные (больше 20 мкг ЭЭ, но меньше 35 мкг ЭЭ), микродозированные (20 мкг ЭЭ), ультрамикродозированные (15 мкг ЭЭ).
Контрацептивы моно-, двух- и трехфазные
Кроме значительного уменьшения вероятности ациклических кровянистых выделений, эстрогены усиливают секрецию апокриновых и парауретральных желез, предотвращая дискомфорт во влагалище; участвуют в уменьшении секреции сальных желез, способствуя тем самым позитивному косметическому эффекту; способствуют утилизации кальция костной тканью, устраняя остеопороз и активируя функцию остеообразования.
Помимо того, эстрогены снижают уровень атерогенных фракций липидов в крови, благотворно влияют на функцию мозга и подкорковых структур, снимая вегетососудистые и психоэмоциональные расстройства.
В настоящее время зарегистрирован КОК, в котором вместо этинилэстрадиола содержится эстрадиол валериат, основным метаболитом которого является эстрадиол, аналогичный натуральному эстрогену, что, с одной стороны, снижает риск появления эстрогензависимых побочных действий, с другой — требует сочетания с высокоселективным прогестагеном с целью уменьшения вероятности появления ациклических кровянистых выделений/кровотечений.
Исходя из соотношения концентрации активных субстанций (прогестагена и эстрогена) в каждой таблетке/драже, КОК подразделяются на моно-, двух-, трехфазные. Возможно и большее сочетание комбинаций эстрогена и прогестагена в одном КОК — рядом исследователей считается, что такая комбинации более физиологична для женского организма, правда, другие ученые отдают приоритет монофазным гормональным контрацептивам, когда в каждой активной таблетке содержится одно и то же соотношение эстрогена и прогестагена.
Современные препараты стали более безопасны
Таким образом, при практически 100% эффективности современных контрацептивов при правильном применении их выбор, прежде всего, определяется приемлемостью и безопасностью, что в значительной степени зависит от состава прогестагена и эстрогена и их концентрации.
Становится понятным, почему монофазные гормональные препараты, кроме надежной контрацепции, рекомендуются женщинам с нарушениями менструального цикла (олиго-, поли-, дисменорее, предменструальном синдроме), гиперпластических процессах эндометрия, фиброзно-кистозной мастопатии, а также при различных дисадаптационных и стрессовых ситуациях, способствующих перенапряжению нейроэндокринной системы, в том числе после аборта и родов, когда в силу различных обстоятельств женщина не может кормить грудью.
В связи с уменьшением дозы эстрогенов (до 5—7 раз) и гестагенов (до 100—120 раз!) по сравнению со своими предшественниками 60—70-х годов прошлого века современные комбинированные пероральные гормональные контрацептивы стали более безопасны: их можно использовать как у начинающих половую жизнь молодых нерожавших женщин, так и у женщин старшего репродуктивного возраста. Разумеется, в любом случае следует помнить и о возможных противопоказаниях к применению гормональной контрацепции, поэтому выбор метода, продолжительность и режим его использования необходимо обсудить с врачом акушером-гинекологом. Уместно напомнить, что пероральные гормональные контрацептивы являются рецептурными лекарственными сред-ствами.
Максимальная концентрация — в течение двух часов
Наряду с указанным механизмом контрацептивный эффект также обусловлен повышением вязкости цервикальной слизи, что препятствует продвижению сперматозоидов.
Касаясь некоторых принципиальных особенностей современных гестагенов, важно отметить, что антиандрогенное действие КОК (уменьшение жирности кожи и волос, уменьшение acne vulgaris) обусловлено тем, что гестагены подавляют выработку лютеинезирующего гормона, стимулирующего синтез андрогенов в яичниках, в то время как ЭЭ стимулирует синтез в печени глобулинов, связывающих половые стероиды (ГСПС). Это приводит к уменьшению свободной фракции андрогенов в крови.
По разным данным, КОК, содержащие 20—30 мкг ЕЕ, вызывают увеличение содержания ГСПС в крови примерно в 1,5—3 раза. Определенный подбор концентраций эстрогенного и гестагенного компонентов позволяет оказывать либо минимальное влияние на обменные процессы, либо, напротив, помимо обеспечения противозачаточного эффекта, компенсировать имеющиеся нарушения метаболизма в организме женщины. В подавляющем большинстве клинических испытаний показана высокая приемлемость современных КОК, которая в том числе характеризуется и низкой частотой — «мажущих» и «прорывных» ациклических кровянистых выделений при их использовании.
При приеме внутрь всасывание компонентов КОК происходит в верхних отделах тонкого кишечника. Максимальная концентрация в плазме крови, как правило, наблюдается в течение первых 2-х ч. В дальнейшем происходит 2-фазное ее снижение с периодом полувыведения 0,5—1 ч и 18—24 ч для прогестагена и 1—3 и 24 ч для ЭЭ. Ежедневное применение препарата не сопровождается заметной кумуляцией активных веществ и их метаболитов. После поступления в кровь основная часть прогестагена и ЭЭ связывается с альбумином и глобулином плазмы, что обусловливает их длительный эффект. В дальнейшем прогестаген полностью метаболизируется в печени с образованием практически неактивных метаболитов, которые выводятся главным образом почками и в малой степени через кишечник. ЭЭ выделяется через почки и через кишечник в соотношении 2/3.
Как принимать контрацептивы
Существуют различные способы приема монофазных КОК — стандартный 28-дневный (21 активная таблетка + 7 таблеток плацебо или 7 дней, свободных от приема препарата, во время которых наступает менструальноподобное кровотечение) и пролонгированный (extended) режим, когда менструальноподобное кровотечение наступает 1 раз в 2—3 месяца (63 активные таблетки + 7 таблеток плацебо или 7 дней, свободных от приема препарата, во время которых наступает менструальноподобное кровотечение).
Прием препарата начинают в первый день цикла (1-й день менструации), используя таблетки из ячейки, промаркированной соответствующим днем недели. Таблетки принимают, не разжевывая, и запивают небольшим количеством воды. Время приема не играет роли, но последующий прием следует производить в один и тот же выбранный час. В течение 21(63) дней принимают по 1 таблетке ежедневно, затем делают перерыв на 7 дней, во время которого наступает менструальноподобное кровотечение. Прием следующей упаковки препарата начинают на 8-й день.
Поиск новых путей введения продолжается
С целью повышения приемлемости гормональных контрацептивов продолжается поиск новых путей их введения. Большой интерес, в частности, представляет использование трансдермальных контрацептивных систем (ТКС) в виде накожных пластырей, представляющих собой гладкий тонкий пластырь бежевого цвета общей площадью 20 см2, наклеиваемый на кожу 1 раз в неделю, что обеспечивает стабильное трансдермальное поступление гормонов в течение 7 дней. Перспективным является и вагинальный путь введения контрацептивных гормонов. Зарегистрированный в РФ контрацептивный лекарственный препарат для интравагинального введения представляет собой гибкое эластичное кольцо диаметром 54 мм, выполненное из гипоаллергенного полимерного материала, которое вводится во влагалище самой женщиной на 3 нед и содержит активные ингредиенты: ЭЭ и этоногестрел, являющийся производным 19-нортестостерона. Также с целью контрацепции на протяжении многих лет применяется внутримышечное введение медроксипрогестерона и внутриматочное введение левоноргестрелсодержащей ВМС.
