Прогестерондефицитные состояния — достаточно распространенное состояние, характерное для всех возрастных периодов женщины. Начиная с менархе, расстройств менструальной функции, дисменореи, в подростковый период возникает необходимость гестагенной терапии. В детородном возрасте для назначения гестагенов есть ряд таких социально значимых показаний, как бесплодие, обусловленное лютеиновой недостаточностью, эндометриоз, предменструальный синдром и дисменорея, мастопатия, другая гинекологическая эндокринная патология. Невынашивание беременности или привычный выкидыш, угроза прерывания беременности инфекционного, иммунного, эндокринного генеза (в том числе при неясной этиологии) — основные показания к применению дидрогестерона из группы ретропрогестеронов (Дюфастон).
Дюфастон является одним из лучших по профилю безопасности и эффективности гестагеном и самым часто назначаемым гинекологическим препаратом. Он входит в десятку самых часто назначаемых лекарственных средств по группам в мире.
Наличие на рынке РБ препарата Дюфастон значительно влияет на рождаемость и статистику благополучных исходов беременности, а значит и на демографическую ситуацию в стране.
Каждый препарат хорош при правильном его назначении. К сожалению, некоторые дополнительные свойства гестагенов, используемых с лечебной целью при заболеваниях эндометрия, прогестерондефицитных состояниях не всегда учитываются врачами. Консультация врача при назначении гестагена должна включать полную информацию о его преимуществах, побочных эффектах, их транзиторном характере и возможностях коррекции. Это обеспечит высокую комплаентность, законченность курса терапии, своевременный переход на другую схему или препарат.
Высокая эффективность препарата Дюфастон для гестагенной поддержки недостаточной секреторной трансформации эндометрия при невынашивании беременности и бесплодии, ановуляции, предменструальном синдроме давно не вызывает сомнений. Препарат широко и успешно используется у подростков и молодых женщин при дисменорее, нарушениях менструального цикла по типу олиго- и полименореи. Однако встречаются назначения при эндометриозе с 11-го или 16-го дня цикла. Эти схемы не позволяют вызвать атрофические, инволюционные изменения в очагах эктопии, т.к. достаточный естественный уровень эстрогенов сохраняется. В послеоперационный период после радикального удаления эндометриом, очагов на брюшине, противорецидивное лечение может быть не показано. Однако не всегда есть уверенность в радикальности проведенной операции и методом выбора противорецидивной терапии является гестагенная терапия.
Доза Дюфастона должна быть супрессивной для полного цикла, начата не позже 5-го дня и составлять не менее 20-30 мг в сутки. Эффективность дозы, необходимой для перевода эндометрия и очагов эндометриоза в неактивное состояние, для подавления пролиферации, можно оценить с помощью трансвагинального ультразвукового мониторинга толщины эндометрия в типичные дни цикла.
Кроме того, аналог прогестерона Дюфастон обладает рядом положительных влияний на женский организм:
- Метаболическое действие во II фазу цикла, увеличивает расход энергии, а значит калораж потребляемой пищи. Дефицит прогестерона приводит к ожирению, поэтому необходимо увеличение физических нагрузок и снижение калорийности питания.
- Отсутствие андрогенного и анаболического эффекта, метаболическая нейтральность.
- Антиатерогенное действие основано на препятствии депонирования холестерина в стенках сосудов.
- Нормализация сосудистого тонуса путем влияния на эндотелий.
- Мягкий, слабовыраженный седативный эффект.
- Антипролиферативное, антиэстрогенное действие на эндометрий.
- Нет влияния на функцию печени и систему гемостаза.
Важен аспект применения дидрогестерона в программах предгравидарной подготовки. Он обеспечивает благоприятные и адекватные адаптационные реакции в организме женщины для нормальной гестации.
Полноценная секреторная трансформация эндометрия под влиянием гестагена необходима для имплантации бластоцисты как в естественном цикле, так и в стимулированном. В последующем поддерживается адекватный бластогенез и плацентация.
Параллельно происходит подготовка, рост и развитие миометрия, активное его кровоснабжение и релаксация при беременности. Токолитический эффект достигается селективным влиянием на фермент оксигеназу, расщепляющую окситоцин, и снижением синтеза простагландинов.
В иммунологической поддержке беременности прогестерон играет решающую роль. Повышение его иммуномодулирующего действия происходит через стимуляцию выработки активированными лимфоцитами специфического белка — прогестерон-индуцированного блокирующего фактора, что важно для нормального функционирования эндометрия. Увеличение концентрации прогестерона при беременности приводит к росту экспрессии рецепторов прогестерона, расположенных в лимфоцитах (и выработке прогестерон-индуцированного блокирующего фактора), что способствует пролонгации и развитию беременности.
Все эти механизмы подготовки и сохранения беременности нарушены или недостаточны при хронической инфекции и воспалении. Поэтому экзогенное введение гестагена, обладающего слабым противовоспалительным эффектом, при дефиците эндогенного прогестерона необходимо на догравидарном этапе 2-3-го месяца.
При наступлении беременности экзогенное поступление гестагена обеспечивает в I триместре адекватное формирование фетоплацентарной системы, позволяет избежать отслойки хориона, хорионита, раннего токсикоза, а в поздние сроки — снизить риск развития плацентарной недостаточности, задержки внутриутробного развития плода, гестоза. В этиологии гестоза доказано снижение уровня прогестерона и дефицита прогестерон-индуцированного блокирующего фактора, в результате чего страдает гемодинамика. Гестагенная поддержка может быть обоснована мониторингом прогестерона в крови, что также поможет индивидуальному подбору доз.
Одним из главных показаний к применению Дюфастона является угрожающий или привычный выкидыш (в том числе при неясной этиологии). Большая часть принимающих препарат — беременные женщины с угрозой выкидыша (15-20%).
Сходство препарата с естественным прогестероном признана и делает его оптимально доступным для прогестероновой поддержки в цикле экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), в I триместре и при угрозе прерывания беременности.
Частота невынашивания беременности в I триместре при применении методов искусственного оплодотворения достигает 30%. В цикле ЭКО важным является «имплантационное окно», готовность эндометрия (зрелость желез и стромы) к имплантации и развитию эмбриона с достаточным участием прогестерона. В исследовании Bourgain C., Devroey P. и соавт. обнаружено своевременное созревание эндометрия только у половины пациенток. Поэтому назначение Дюфастона рекомендуется либо в день пункции, либо сразу после переноса эмбриона в матку. При использовании методов вспомогательной репродукции в циклах контролируемой суперстимуляции овуляции обязательна гестагенная поддержка лютеиновой фазы и ее продолжение в I триместре. Еще в 1990 г. Belaish-Allart и соавт. опубликовали сравнительные исследования применения Дюфастона и плацебо со дня переноса эмбрионов. Они доказали рост на 6,6% частоты наступления беременности с Дюфастоном. Недостаточность желтого тела в этих программах обусловлена двумя основными причинами: длительной десентизацией гипофиза и аспирацией клеток гранулезы при пункции фолликулов. Дозы препарата подбираются индивидуально, поддерживающие — от 30 до 100 мг при явлениях угрозы прерывания и при появлении кровянистых выделений, когда в комплексную терапию возможно включение и натуральных эстрогенов. При отсутствии риска синдрома гиперстимуляции яичников некоторые авторы предлагают комбинацию Дюфастона с хорионическим гонадотропином под контролем уровня β-ХГ в крови.
По современным представлениям ВОЗ о путях доставки лекарства в организм, парентеральная терапия нерациональна и несвоевременна. Инъекционное введение масляных растворов прогестерона сегодня не рекомендуется, т.к. таблетированные формы его аналогов высокоэффективны и психологически более привлекательны для пациенток.
Таким образом, для беременных Дюфастон имеет ряд преимуществ:
- схожесть с натуральным прогестероном,
- отсутствие нежелательных эффектов синтетических гестагенов,
- высокая биодоступность,
- легкая всасываемость и быстрое достижение пика концентрации в крови (0,5-2 часа),
- селективность и достаточная активность метаболита,
- нет андрогенного и эстрогенного влияния на плод,
- возможность применения до 20 недель ввиду отсутствия тератогенного эффекта,
- не влияет на липидный и углеводный обмен, свертываемость крови,
- не вызывает атрофию надпочечников и подавление функции гипофиза,
- при длительном применении стабильный эффект (отсутствие толерантности к препарату),
- удобная таблетированная форма выпуска.
В пострепродуктивный период естественный возрастной дефицит прогестерона прогрессирует. Ановуляция имеет место в отдельных циклах уже с 37 лет, а за 3-5 лет до менопаузы — практически в каждом. Симптомы предменструального синдрома, диспластические изменения структуры молочных желез с масталгией — признаки прогестерондефицитных состояний, являются показаниями для назначения гестагена во II фазе для улучшения качества жизни женщин в пременопаузальный период.
Препараты для заместительной гормональной терапии с ретропрогестероном отличаются метаболической нейтральностью, хорошей переносимостью и могут применяться как в ранний пострепродуктивный период (Фемостон 1/10), в перименопаузе (Фемостон 2/10), так и в постменопаузе (Фемостон 1/5).
Наш опыт работы охватывает весь диапазон применения Дюфастона в течение 7 лет. Протоколы лечения бесплодия и невынашивания беременности, системная терапия климактерических расстройств, гинекологических эндокринопатий включают гестагенную терапию. Около 80% случаев привычной потери беременности и 40% бесплодия, обусловленного недостаточностью лютеиновой фазы (НЛФ), заканчиваются наступлением и вынашиванием беременности. В циклах контролируемой индукции овуляции непрямыми стимуляторами у пациенток с дефектами овуляции или ее отсутствием мы проводим ультразвуковой мониторинг фолликулогенеза. При достижении доминантным фолликулом диаметра 18 мм и более, при толщине эндометрия 8-9 мм, пациентке рекомендуется проведение тестов на беременность. Кроме положительного теста, факт овуляции подтверждается ультразвуковыми критериями. На следующий день назначается Дюфастон для поддержания лютеиновой фазы. Через 5 дней после овуляции — контроль уровня прогестерона в крови, на основании которого подбирается оптимальная доза гестагена.
При тяжелых и средней степени тяжести климактерических расстройствах, при необходимости системной гормонотерапии в перименопаузе, большинству женщин с избыточной массой тела и ожирением рекомендуются циклические препараты группы Фемостона. При небольших миомах матки (не более 3 узлов до 2,5 см в диаметре), гиперпластических процессах эндометрия предпочтительнее низкая доза эстрогена — Фемостон 1/10. Кроме применения в пременопаузе для восполнения дефицита эстрогенов и защиты эндометрия, сохранения ритма менструации, Фемостон 2/10 назначается нами молодым пациенткам с гипергонадотропной аменореей, с гипогонадотропными состояниями длительное время в непрерывном режиме. Фемостон 1/5 — низкодозный препарат для непрерывной комбинированной гормонотерапии в постменопаузе. В группе препаратов для лечения патологии климактерия дидрогестерон обеспечивает надежную защиту эндометрия от воздействия экзогенного эстрогена. Около 70% наших пациенток, применяющих заместительную гормональную терапию, успешно используют препараты группы Фемостон.
Основываясь на данных европейских и российских исследований, собственном опыте применения, можно считать Дюфастон и его комбинированные формы Фемостон оптимальными для гормональной поддержки гестагендефицитных состояний.
Камлюк А. М. ГУ РНПЦ «Мать и дитя».
Опубликовано: журнал «Медицинская панорама» № 5, апрель 2007 года.
