Эстроген Гестаген В Циклическом Режиме

• Двухфазные препараты прерывистый циклический режим (дивина, климен, климонорм, циклопрогинова, премелла-цикл)
• Двухфазные препараты в непрерывном режиме (фемостон)
• Двухфазные препараты с пролонгированной эстрогеновой фазой в непрерывном режиме (дивитрен)
• Трехфазные препараты в непрерывном режиме (трисеквенс)

III. Монофазная комбинированная терапия (эстрогены с прогестагенами) в непрерывном режиме (клиогест, премелла, премелла-плюс)

IV. Другие препараты

• Тиболон в непрерывном режиме (обладает эстрогенным, гестагенным и андрогенным эффектами)
• Гинодиан-депо инъекционные, пролонгированные, 1 раз в месяц

Монотерапия эстрогенами рекомендуется женщинам с удаленной маткой. Эстрогены назначают прерывистыми курсами в течение 21—28 дней с недельными перерывами или в непрерывном режиме. В России имеется опыт использования препаратов, содержащих эстрадиол-валерат по 2 мг («Прогинова»), 17b-эстрадиол по 0,75 и 1,50 мг («Эстрожель»), по 2 мг («Эстрофем») и конъюгированные эстрогены в дозе 0,625—1,2 мг. В последнее время широко используются эстрогены в виде пластырей, гелей и др.
Матричный пластырь с эстрадиолом «Климара» выпускается двух размеров: 12,5 см 2 , выделяющий 0,05 мг эстрадиола и 25 см 2 , выделяющий 0,1 мг эстрадиола в день. Смена пластыря производится 1 раз в неделю, он хорошо фиксируется на коже, тонкий, гибкий, незаметный. У женщин с интактной маткой в пременопаузе пластырь «Климара» используется в течение 4 нед с добавлением в течение последних 10—12 дней гестагенов: МПА по 10 мг/день или дидрогестерона по 10 мг/день. В постменопаузе у женщин с интактной маткой пластырь используется в непрерывном режиме с добавлением также в непрерывном режиме МПА в дозе 2,5—5 мг/день или дюфастона по 5 мг/день. Создается как бы режим монофазной терапии во избежание менструальноподобной реакции.
Эстрогенный препарат в виде геля выпускается в пакетиках с эстрадиол-валератом по 0,5 и 1,0 мг («Дивигель»), тубах, флаконах с 17b-эстрадиолом («Эстрожель»). Дивигель наносится ежедневно на кожу живота, бедер или ягодиц, равную по площади 1—2 ладоням пациентки. Эстрожель предпочтительнее наносить на область живота, поясничной области, рук. Мы использовали дивигель, содержащий 1,0 мг эстрадиола валерата в непрерывном режиме в течение 12 нед для женщин без матки. Женщинам с интактной маткой к гелю добавляли МПА по 10 мг/день в течение последних 12 дней каждого месяца.
Конъюгированные эстрогены (премарин) представляют собой так называемые натуральные эстрогены. Они не содержат эстрогенов человека, их получают из мочи жеребых кобыл. В их состав входит около 10 компонентов, обладающих эстрогенным эффектом: эстрона сульфат, 17a-эстрадиола сульфат, 17b-эстрадиола сульфат, эквиллина сульфат, 17a-дигидроэквилина сульфат, 17b-дигидроэквилина сульфат, эквиленина сульфат, 17a-дигидроэквиленина сульфат и 17b-дигидроэквиленина сульфат. Основным компонентом является эстрона сульфат (50%), остальные — это гормоны и их метаболиты, например, эквилина сульфат (25%) и 17a-дигидроэквилина сульфат (15%).
Для женщин в перименопаузе с интактной маткой показаны 2 или 3-фазные препараты, в состав которых входят эстрогены и прогестагены в циклическом режиме (табл. 5).
В связи с тем, что в состав климена входит прогестаген ципротерон ацетат с антиандрогенным эффектом, он особенно показан женщинам с климактерическими расстройствами и симптомами гиперандрогении: жирная пористая кожа, гирсутизм и гипертрихоз, сниженный тембр голоса и др.
Фемостон — 2-фазный препарат с микронизированным эстрадиолом 17b, гестагенный компонент представлен дидрогестероном. Наряду с положительным влиянием на симптомы климактерического синдрома, остеопороз и сердечно-сосудистую систему, особенностью фемостона является выраженное положительное влияние при метаболическом синдроме. Он способствует снижению уровней инсулина и инсулинорезистентности, снижению атерогенных фракций липидов и, особенно, липопротеина (а) и гомоцистеина.
В постменопаузе (после 2 лет менопаузы) показаны препараты «Клиогест» и тиболон. После субтотальной гистерэктомии более показан дивитрен, в состав которого входит эстрадиол-валерат по 2 мг/сут в течение 84 дней, в последние 14 дней добавляется МПА 20 мг/сут.
В последнее время для лечения всего комплекса климактерических расстройств и профилактики остеопороза применяется тиболон, который обладает тканеспецифическими свойствами. Это проявляется способностью ливиала оказывать эстрогенное влияние в тех органах и системах, которые испытывают дефицит эстрогенов, при отсутствии характерного для эстрогенов стимулирующего действия на матку и молочные железы. Ливиал разработан специально для женщин в постменопаузе, он редко вызывает кровотечения отмены.
В эксперименте показано, что тиболон уменьшает скорость клеточной пролиферации и увеличивает апоптоз в нормальных и раковых клетках молочной железы. Тиболон обладает тканеспецифическим эффектом на эндометрий (атрофия), эффективно снижает число приливов, головокружение, депрессию, улучшает настроение. Полагают, что это связано с повышением синтеза эндорфинов в ЦНС.
Следует отметить, что в последние 10 лет число противоп
оказаний уменьшается, а бывшие абсолютные противопоказания становятся относительными. Это связано с тем, что в течение определенного периода времени противопоказания к гормональным контрацептивным средствам автоматически переносились на ЗГТ. Основные различия этих двух групп препаратов состоят в типах эстрогенов и дозах и типах прогестагенов. В комбинированных оральных контрацептивах используется синтетический эстроген — этинил-эстрадиол, который не используется для ЗГТ. В ЗГТ чаще используются производные прогестерона, а в оральных контрацептивах — производные нортестостерона.
Противопоказаниями для ЗГТ являются:

• беременность;
• острый гепатит;
• острый тромбоз глубоких вен;
• острое тромбоэмболическое заболевание;
• нелеченые опухоли половых органов молочных желез;
• менингиома.

Следует отдельно выделить противопоказания к некоторым половым гормонам:

• рак молочной железы (в анамнезе);
• рак эндометрия (в анамнезе);
• тяжелая дисфункция печени;
• порфирия;
• эстрогензависимые опухоли (в анамнезе).

К относительным противопоказаниям для ЗГТ относятся миома матки, эндометриоз, мигрень, венозный тромбоз и эмболия в анамнезе, семейная гипертриглицеридемия, желчно-каменная болезнь, эпилепсия, повышенный риск развития рака молочной железы (в анамнезе), рак яичников и шейки матки (в анамнезе).
Среди относительных противопоказаний в настоящее время выделены заболевания, при которых может быть применена парентеральная ЗГТ. К ним относятся заболевания печени и поджелудочной железы, тромбоз глубоких вен и тромбоэмболические заболевания (в анамнезе), мигрени, врожденная гипертриглицеридемия.
Полагают, что продолжительность ЗГТ должна составлять в среднем 5—7 лет, если говорить о реальной профилактике остеопороза, сердечно-сосудистых заболеваний и терапии УГР.
Суммарный положительный эффект ЗГТ характеризуется:
•уменьшением типичных климактерических симптомов у 90—95% женщин;
•улучшением течения депрессии;
•улучшением течения УГР у 85% женщин;
•улучшением состояния волос, кожи и мышечного тонуса;
•снижением риска переломов шейки бедра на 50%, позвонков на 60—70%;
•снижением частоты инфаркта миокарда у 35—50% женщин;
•снижением частоты болезни Альцгеймера на 30—60%;
•снижением частоты рака толстой кишки на 30—40%.
Альтернатива ЗГТ
При наличии противопоказаний и/или непереносимости ЗГТ возможно использование альтернативных методов лечения. К ним относятся селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (тамоксифен, ралоксифен), фитоэстрогены, фитогормоны, гомеопатические средства.
В России широко используются препараты, в которых представлена цимицифуга (климадинон, климактоплан, ременс).
Таким образом, фитогормоны и фитоэстрогены — это своеобразная надежда для больных и врача при наличии противопоказаний для ЗГТ. Они могут играть важную роль в профилактике и лечении многих заболеваний, развившихся в климактерии, особенно у женщин, больных раком молочной железы и гениталий. При остеопорозе кроме ЗГТ антирезорбтивным эффектом обладают препараты кальцитонин, бисфосфонаты и селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов.
Важно отметить, что ЗГТ не всегда правильно воспринимается пациентками, в частности, в силу низкой приверженности к ней. Основными причинами этого являются недостаточная, а иногда и неверная информированность женщин, отрицательное отношение к возможному появлению кровянистых выделений; страх перед развитием рака матки и молочных желез.
Улучшить приверженность к ЗГТ возможно в результате повышения знаний как врачей, так и женщин об оптимальной эффективности и продолжительности ЗГТ, при индивидуализации факторов риска при решении вопроса о необходимости проведения ЗГТ. Важным является совершенствование препаратов и систем для ЗГТ с учетом доз, типов гормонов, путей их введения, а также внедрения в практику селективных модуляторов эстрогенных рецепторов и фитоэстрогенов. Безусловно, важную роль играет стиль жизни, характер питания.
Конечная цель ЗГТ — это сохранение здоровья женщин, реальная профилактика и лечение обменных нарушений и, главное, в конечном итоге, улучшение качества жизни.

Терапия и профилактика постменопаузального остеопороза
Различают патогенетическую и симптоматическую терапию постменопаузального остеопороза.
Терапия остеопороза преследует блокаду процессов резорбции костной ткани и активацию процессов формирования кости.
Поскольку при остеопорозе в периоде постменопаузы доминируют процессы резорбции в костях, логично, в первую очередь, назначение антирезорбтивных средств.
Препараты, используемые при остеопорозе, можно разделить на три основные группы.
Ингибиторы резорбции костной ткани: препараты половых гормонов, кальцитонин, бисфосфонаты, антиэстрогены.
Стимуляторы формирования кости: соли фтора, фрагменты паратгормона, пептидные факторы роста, стронций.
Препараты многопланового действия: препараты витамина D, иприфлавон, оссеин-гидроксиапатитный комплекс.

Патогенетическая терапия
Заместительная гормонотерапия. Препараты половых гормонов или ЗГТ представляют первую линию терапевтического воздействия при постменопаузальном остеопорозе. Заместительная гормонотерапия является также и его профилактикой.
С профилактической целью ЗГТ проводится в следующих случаях: у подростков с дисгенезией гонад, первичной или вторичной аменореей, при нервной анорексии; при преждевременной или ранней менопаузе; в постменопаузе с остеопенией (минеральная плотность костной ткани более чем 1 D); у женщин с личным или семейным анамнезом переломов; в перименопаузе у больных диабетом, при длительной глюкокортикоидной терапии, у принимающих тироксин; при низком массо-ростовом индексе (менее 20); после двусторонней овариэктомии, произведенной до менопаузы; у многорожавших и длительно (1,5—2 года) лактирующих женщин.
Минимальные эффективные суточные дозы эстрогенов для профилактики и лечения остеопороза: эстрадиол-17b — 1—2 мг; конъюгированные эквин-эстрогены — 0,625 мг; эстрона сульфат — 0,625 мг; эстрадиол (трансдермальное введение) — 50—100 мкг.
При наличии интактной матки обязательно добавляют прогестагены для профилактики развития гиперплазии эндометрия: микронизированный прогестерон — орально или вагинально по 100, 200 мг/сут; гидроксипрогестерон — по 5, 10 мг/сут; медроксипрогестерона ацетат — по 2,5; 5; 10 мг/сут.
Выбор типа препарата зависит от наличия или отсутствия матки, удаленной во время операции, а также от фазы климактерия (перименопауза или постменопауза).
При отсутствии матки назначают монотерапию эстрогенами прерывистыми курсами по 21—28 дней с недельными перерывами или в непрерывном режиме: эстрадиол-17b (1—2 мг); эстрадиол-валерат (1—2 мг); конъюгированные эстрогены (0,625 мг); конъюгированные эстрогены (0,625 мг); эстрадиол-17b в виде 3-дневного пластыря (50 мкг); эстрадиол-17b в виде 7-дневного пластыря (50- 100 мкг); эстрадиол-17b — накожный гель (1 г) — 1 г накожного геля со- держит 0,001 г эстрадиола.
Эстрогены назначают per os (таблетки), трансдермально (пластыри, мази), вагинально (кремы, свечи), подкожно или внутримышечно (импланты, инъекции).
При интактной матке в перименопаузе назначают комбинацию эстрогенов с прогестагенами в циклическом режиме (двух- или трехфазные) прерывистыми курсами. С этой целью используют препараты дивина, климен, климонорм, фемостон, цикло-прогинова и трисеквенс (трехфазный препарат).
Женщинам в постменопаузе (через 2 года после последней менструации) гормональные препараты назначают в непрерывном режиме. В этом случае используют монофазные эстроген-гестагенные препараты (клиогест) и ливиал — производное 19-норстероидов.
Эти препараты позволяют избежать нежелательной менструальноподобной реакции в постменопаузе.
Механизм защитного влияния эстрогенов на костную ткань заключается в блокаде активации остеокластов, активации синтеза кальцитонина — блокатора остеокластов, снижении чувствительности костной ткани к резорбтивному влиянию метаболитов витамина D₃, активации процессов гидроксилирования витамина D₃ в почках, превращении его в активную форму.
Кроме того, под влиянием эстрогенов усиливается всасывание кальция в кишечнике, снижается катаболический эффект тироксина за счет усиления синтеза тироксинсвязывающего глобулина, уменьшается синтез цитокинов интерлейкина (ИЛ)-1, -6; фактора некроза опухоли (ФНО)-a, инсулиноподобного фактора роста (ИПФР)-II, трансформирующего фактора роста (ТФР)-b.
Прогестагены оказывают на костную ткань либо прямое (через специфические рецепторы на остеобластах), либо опосредованное (блокада рецепторов к глюкокортикоидам и снижение их ингибирующего эффекта на кость) влияние.
In vitro показано, что прогестерон стимулирует пролиферацию остеобластов, повышая выделение ИПФР-II.
Идеально назначать ЗГТ с профилактической целью в перименопаузе женщинам с высоким риском развития остеопороза или в первые годы сразу после менопаузы. Однако возможно назначение ЗГТ и в поздние годы постменопаузы, когда уже произошла потеря костной ткани, для профилактики дальнейшей ее потери. Полагают, что ЗГТ нужно начинать как можно раньше, еще в перименопаузе, и продолжаться она должна в течение 10—15 лет. Существует и такая точка зрения, что ЗГТ следует проводить до конца жизни, так как с ее отменой потеря костной ткани возобновляется.
Существует также мнение, что после 65 лет возможно снизить дозу гормональных препаратов. Установлено, что и половинная доза гормональных препаратов
надежно защищает кости.
При наличии противопоказаний для ЗГТ и/или при отрицательном отношении к ней, а также при выраженном болевом синдроме, эффективной альтернативой является кальцитонин лосося. Доза кальцитонина лосося для интраназального применения, равная 200 МЕ/сут, считается оптимальной для лечения остеопороза. В связи с тем что остается неясным, имеет ли прерывистый режим лечения кальцитонином лосося какие-либо клинические преимущества перед его непрерывным применением, до получения результатов специальных исследований могут использоваться обе схемы лечения. Не вызывает сомнения необходимость назначения кальцитонина лосося при умеренных и тяжелых формах остеопороза с выраженным болевым синдромом.
Бисфосфонаты являются активными аналогами пирофосфатов, которые относятся к ингибиторам резорбции костей. Их применяют для лечения остеопороза уже около 20 лет. Различают три поколения бисфосфонатов:
I поколение — дидронел, кледронат, этидронат;
II поколение — алендронат, памидронат, тилудронат;
III поколение — ибандронат, ризендронат, золедронат.
В настоящее время в Европе для лечения остеопороза широко используют этиодронат по схеме циклической терапии: 400 мг/сут ежедневно в течение 2 недель, затем 10-недельный перерыв, в течение которого назначают препараты кальция и витамина D. В последние годы интенсивно изучается эффективность алендроната, который в 100 раз активнее этидроната и клодроната.
Препараты фтора, относящиеся к стимуляторам формирования кости, используют в Европе для лечения остеопороза более 30 лет. Применение медленно высвобождающейся, пролонгированной формы фторида натрия позволяет поддерживать необходимую терапевтическую концентрацию препарата, избегая ее резких колебаний. Согласно данным литературы, терапию фторидом натрия, учитывая его кумулятивный эффект, следует проводить курсами по 4–6 мес в год в течение нескольких лет, при необходимости сочетая его с препаратами женских половых гормонов и витамина D.
Другие виды терапии
Анаболические стероиды (андрогены). Показаны для пожилых людей с низкой массой тела и мышечной слабостью, при стероидном остеопорозе, а также для мужчин в комплексной терапии остеопороза.
Паратгормон. При использовании малых доз гормона отмечено увеличение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) позвоночника; влияние на кортикальные костные структуры отсутствует. В комбинации с ЗГТ паратгормон может значительно увеличить МПКТ].
Оссеин-гидроксиапатитный комплекс – производное из костей быков. Содержит как органические (коллаген и неколлагеновые пептиды), так и неорганические (гидроксиапатит) компоненты. Обладает как анаболическим (активация остеобластов), так и антикатаболическим (снижение активности остеокластов) эффектом. Лечебная доза составляет 2—4 капсулы 2 раза в день (капсула содержит 800 мг препарата).
Иприфлавон – производное флавоноидов, синтезирующихся в папоротниках и цветущих растениях. Подавляет активность и дифференцировку остеокластов, стимулирует пролиферацию остеобластов и секрецию кальцитонина. Назначается в дозе 600 мг/сут.
Препараты витамина D. Биологическое действие витамина D на процессы резорбции и формирования кости осуществляется путем стимуляции всасывания кальция и фосфора в кишечнике, активации процессов костного ремоделирования и увеличения кальция и фосфора в костном матриксе.
Витамин D ингибирует повышенный уровень паратгормона, особенно при сенильном остеопорозе, остеомаляции, почечной остеодистрофии, а также усиливает нервно-мышечную проводимость. Активные метаболиты витамина D эффективны как при первичном, так и при вторичном остеопорозе. Возможна комбинация витамина D со всеми препаратами, применяемыми для лечения остеопороза.
Длительная терапия активными метаболитами витамина D — альфа-кальцидолом и кальцитриолом — не дает значительного прироста массы кости (в среднем 2—3% в позвонках, до 2,5% — в периферических костях за 2 года). Однако существенно снижается частота новых переломов костей (почти на 70%), особенно после 2 лет лечения. Подбор дозы витамина D₃ проводится в течение первых двух недель под контролем уровня кальция в сыворотке крови, затем его определяют один раз в 2—3 мес. Прием витамина D показан пожизненно, так как он способствует и профилактике старческого остеопороза.

Симптоматическая терапия остеопороза
Поскольку патогенетическая терапия дает ощутимые результаты только спустя 6 месяцев, а иногда и позже, обязательным является проведение симптоматической терапии, включающей соблюдение диеты, организацию стиля жизни (прежде всего – предупреждение падений), проведение лечебной физкультуры, массажа, ношение корсета, прием обезболивающих препаратов.
Соли кальция применяются в комплексе с другими видами терапии. Желательно восполнять потребность кальция продуктами питания. Если восполнение кальция не достигается употреблением пищевых продуктов, используют кальциевые добавки. Большое значение имеет их биодоступность. Предпочтительнее использовать карбонат или цитрат кальция, в 1 г солей которых содержится соответственно 400 и 211 мг кальция.
Активный метаболит витамина D кальцитриол способствует повышению всасывания кальция в кишечнике. При дефиците витамина D всасывается только 10% кальция. Установлено, что 600—800 ME витамина D и солей кальция уменьшает риск переломов проксимальных отделов бедренных костей. Абсорбция кальция увеличивается на фоне ЗГТ под влиянием ИПФР-I и паратиреоидного гормона.
В ранней постменопаузе (длительность менее 4 лет) кальций неэффективен. В поздней менопаузе он может снизить потерю костной ткани на 25—30%.
Для назначения кальция и витамина D необязательно определение МПКТ. На фоне лечения препаратами кальция риск переломов снижается не менее чем на 10%. У больных с дефицитом витамина D лечение препаратами кальция и витамином D снижает риск переломов костей скелета на 30%.
Менее всего кальция содержится в его глюконате, распространенном в России. Карбонат кальция показан женщинам с нормальной и повышенной желудочной секрецией. Препараты, содержащие цитрат кальция, предпочтительней для лиц с гипо- и анацидными состояниями.