Фармакологические свойства гестагенов

Фармакологические свойства гестагенов

П.В. Сергеев, Н.Л. Шимановский
Российский государственный медицинский университет, Москва

Согласно современным представлениям, к гестагенам (лат. gesto — носить, быть беременной + греч. genes — порождающий, производящий) относят группу природных гормонов и их синтетических аналогов, обладающих биологической активностью прогестерона. История открытия гестагенов включает проведенные более ста лет назад эксперименты по удалению или деструкции яичников, приводившие к атрофии матки, прерыванию беременности или потере половых функций у животных, а также по их восстановлению с помощью трансплантации яичников или введения их экстрактов. G.W. Corner и W.M. Allen (1929) выделили из желтого тела яичников млекопитающих стероид, названный прогестероном, благодаря которому реализуется физиологическая регуляция функции матки. В последующем было синтезировано большое число его аналогов и изучена их способность влиять на матку, яичники и молочные железы, а также на другие органы и системы. В процессе изучения механизмов действия гестагенов (прогестинов) были получены данные о характере их влияния на созревание и выход яйцеклетки, имплантацию оплодотворенной яйцеклетки, поддержание и сохранение беременности, развитие лобулярно-альвеолярного аппарата молочной железы, на центральную регуляцию секреции гонадотропинов и полового поведения. На основании этих исследований были разработаны различные гестагенные препараты, предназначенные не только для гормонозаместительной терапии (ГЗТ) при дефиците эндогенного прогестерона, но и лечения нарушений менструального цикла, дисменореи, меноррагии, гормонозависимых опухолей, а также предупреждения нежелательной беременности [1,3,55].

Функции прогестерона

Прогестерон — естественный стероидный гормон желтого тела, плаценты и коры надпочечников. В период половой зрелости при нормальной функции яичников прогестерон поступает в организм женщины во второй фазе менстурального цикла (яичниковый цикл), когда после овуляции формируется желтое тело. По мере нарастания функциональной активности желтого тела выработка им прогестерона увеличивается, а к концу менструального цикла, в связи с обратным развитием желтого тела, снижается. Это способствует периодическому отторжению слизистой оболочки матки (эндометрий). Наступление беременности, сопровождающееся сохранением функциональной активности желтого тела, характеризуется постепенно повышающейся выработкой прогестерона. Начиная с 4 месяца беременности, местом образования прогестерона становится плацента, из которой он поступает в организм женщины в возрастающих количествах, и лишь незадолго до родов высвобождение его снижается.

Прогестерон выполняет в организме следующие функции:

• способствует преобразованию эндометрия из состояния пролиферации в состояние секреции;
• инициирует отторжение эндометрия или переход в «предбеременное» состояние;
• противодействует повышению пролиферации эндометрия в присутствии эстрогенов, вызывая обратное развитие его аденоматозной гиперплазии;
• усиливает превращение эстрадиола в эстрон и эстриол;
• расслабляет маточную мускулатуру, увеличивая потенциал покоя миометрия;
• уменьшает сократимость маточных труб;
• увеличивает вязкость цервикальной слизи;
• стимулирует выделение лютеинизирующего гормона (ЛГ) в малых дозах и угнетает в больших;
• способствует освобождению из гипофиза фолликулостимулирующего гормона (ФСГ).

Основное физиологическое действие прогестерона в женском организме проявляется только в половозрелом возрасте. Он обеспечивает сохранение беременности (нарушает переход возбуждения от одного мышечного волокна к другому и тормозит сократительную активность матки), создает необходимые условия для развития плодного яйца, стимулирует развитие концевых элементов молочных желез.

При избыточном количестве эстрогенов прогестерон уменьшает чувствительность матки к ацетилхолину, адреналину, эстрогенам, усиливает трофические процессы в маточных трубах, стимулирует рост и развитие железистой ткани молочных желез, способствуют подготовке их к лактации в послеродовом периоде.

В разные периоды жизни женщины прогестерон оказывает неодинаковое действие на репродуктивную систему, поскольку количество гестагенных рецепторов зависит от уровня эстрогенов, который также подвержен возрастным колебаниям. Недостаток прогестерона в организме является одной из частых причин бесплодия, нарушения менструального цикла и спонтанного прерывания беременности.

Номенклатура и классификация гестагенов

В 1996 г., в Германии, на европейской конференции, посвященной гестагенам, была принята классификация и номенклатура гестагенов, утверждены основные показания к их клиническому использованию, а также дано их определение [42]. Согласно этому определению к гестагенам (прогестинам) относятся вещества, которые подобно прогестерону способны трансформировать эндометрий, подвергнутый воздействию эстрогенов, в секреторное состояние (тест Клауберга). Все химические соединения, которые соответствуют этому определению, имеют стероидную структуру. Они сходны по своему действию на эндометрий, но отличаются между собой по действию на другие органы-мишени и различные метаболические процессы.

Все гестагены на основании их химической структуры разделяют на следующие группы:

Производные прегнана

Производные андростана и эстрана

В последующие годы были получены новые стероиды с гестагенной активностью, часть из которых проходит доклинические или клинические испытания, а некоторые уже внедрены в практику. В частности появилась еще одна группа гестагенов: (H) Производные спиронолактона (28) Дроспиренон

Новые оригинальные отечественные гестагены — мецигестон и бутагест — следует отнести, исходя из их химического строения, к производным циклогексанпрогестерона и прогестерона соответственно.

Молекулярные механизмы действия гестагенов

В организме гестагены взаимодействуют с целым рядом органов-мишеней и метаболических систем, чувствительных к их воздействию, к числу которых относятся:

• эндометрий;
• печень;
• молочные железы;
• кости;
• головной мозг;
• иммунная система;
• сердечно-сосудистая система;
• обмен липидов;
• обмен углеводов
• обмен белков, в том числе компонентов системы гемостаза и фибринолиза
• обмен воды и электролитов

На клеточном уровне механизм действия гестагенов, как и других стероидных гормонов, включает несколько этапов. На первом из них в области плазматической мембраны компетентных клеток происходит специфическое узнавание и передача сигнала к мембранным ферментам и каналам [2].

Для реализации своей специфической активности все гестагены должны взаимодействовать с гестагенными рецепторами [6]. Для этого обязательным является присутствие С3-кето-группы и двойной связи между С4 и С5 углеродными атомами кольца А. В клетках тканей-мишеней имеются участки связывания на плазматической мембране и внутри клетки (цитозоль/ядро), которые опосредуют быстрые (миллисекунды) и медленные (около часа) специфические биологические эффекты гестагенов. Следует отметить, что все гестагены оказывают даун-регулирующее действие на эстрогенные рецепторы в тканях-мишенях и стимулируют метаболизм эстрадиола.

Для прогестерона обнаружены две изоформы внутриклеточных рецепторов [2]. У человека А-рецепторы отличаются от В-рецепторов отсутствием N-концевого участка, состоящего из 164 аминокислотных остатков. Если изоформы А и В присутствуют в эквимолярных соотношениях, может происходить их димеризация с образованием гомодимеров А/А, В/В и гетеродимеров А/В. Функция В-рецепторов состоит в активации специфических прогестерон-стимулируемых генов. А-рецепторы могут ингибировать активность В-рецепторов, причем не только прогестероновых, но и других стероидных гормонов, в частности, рецепторов эстрогенов, андрогенов, глюко- и минералокортикоидов [11]. Соотношение А- и В-рецепторов в тканях-мишенях определяет характер ответа при воздействии прогестерона и может объяснять вариабельность эффектов гестагенов.

Экспрессия гестагенных рецепторов имеет место в эндометрии, миометрии, гранулезных клетках и желтом теле яичника, в матке самок и семенниках самцов. Кроме того, гестагенные рецепторы найдены в ткани молочной железы (в норме и при опухолевом росте), в головном мозге (гипофиз, гипоталамус — преоптическая и вентромедиальная области), сосудистом эндотелии, тимусе, легких, островках поджелудочной железы, остеобластах [18,51].

Экспрессия гестагенных рецепторов повышается в присутствии эстрогенов и уменьшается в присутствии гестагенов. В период преэструса или после введения экзогенного эстрадиола количество гестагенных рецепторов увеличивается, а во вторую половину менструального цикла, когда повышается уровень прогестерона в сыворотке, число гестагенных рецепторов уменьшается. Прогестерон противодействует индукции гестагенных рецепторов эстрогенами. Разные клетки неодинаково чувствительны к регулирующему воздействию эстрогенов и прогестерона. Во время фолликулярной фазы цикла высокий уровень гестагенных рецепторов зарегистрирован в ядрах клеток эпителия и стромы эндометрия, в гладкомышечных клетках миометрия. В средней и поздней стадиях лютеальной фазы происходит снижение числа гестагенных рецепторов в люминальном и гландулярном эпителии. В клетках стромы и миометрия, несмотря на высокое содержание прогестерона в крови и отсутствие эстрогенных рецепторов, имеет место низкое содержание рецепторов гестагенов. В отличие от матки, уровень гестагенных рецепторов в молочной железе одинаков в фолликулярную и лютеальную фазы менструального цикла.

В результате активации специфических генов прогестерон-рецепторным комплексом происходит стимуляция гликогенеза, метаболизма циклических нуклеотидов, повышение уровня простагландинов, пролактина, активатора плазминогена, а также биосинтеза ферментов, метаболизующих эстрогены, альфа-фукозидазы, цАМФ-зависимой киназы типа II, гидролазы и фосфатазы [18,43]. В регуляции овуляции прогестероном принимает участие релаксин, который, в свою очередь, стимулирует секрецию коллагеназы, протеогликазы, бета-глюкоронидазы и активатора плазминогена. Прогестерон облегчает имплантацию яйцеклетки, стимулируя синтез ферментов, ответственных за лизис зоны пеллюцида (блестящая оболочка яйцеклетки). Индукция прогестероном пролиферации клеток матки при беременности опосредована стимуляцией секреции факторов роста и повышением синтеза рецепторов к этим факторам. Кроме того, прогестерон стимулирует в матке синтез утероглобина, который принимает участие в связывании и транспорте прогестерона и его основного метаболита 5-альфа-прегна-3,20-диона, защищающего бластоцист от большого количества прогестерона. Полагают, что утероглобин, ингибируя фосфолипазу А2, играет важную роль в защите эмбриона от иммунных воздействий и воспалительных реакций. Прогестерон подавляет сокращение матки вследствие регулирующего влияния на внутриклеточную концентрацию кальция (ингибирование экспрессии калиевого транспортера кальбиндина-Д9к), снижения уровня простагландинов (индукция синтеза простагландин-15-дегидрогеназы) и числа рецепторов окситоцина, индукции выработки релаксина. Увеличение прогестероном транскрипции бета-адренорецепторов в миометрии при беременности способствует снижению тонуса матки. Поэтому при угрозе преждевременных родов назначают бета2-адреномиметики (гексопреналин, сальбутамол или тербуталин).

В той или иной степени гестагены могут взаимодействовать с рецепторами других стероидных гормонов (андрогенными, глюко- и минералокортикоидными и, в ряде случаев, даже эстрогенными) и физиологически активных веществ (например, ГАМК, глициновых рецепторов), формируя в каждом случае индивидуальный профиль фармакологической активности. Данные о сродстве гестагенов к рецепторам других стероидных гормонов представлены в таблице 1.

Само по себе сродство гормона к рецептору не позволяет судить о характере фармакологического эффекта, так как стероид может быть его агонистом или антагонистом. Кроме того, иногда стероид выступает в качестве частичного агониста или антагониста. Поэтому, имея данные только о сродстве того или иного гормона к определенному рецептору, нельзя говорить о характере его биологической активности in vivo. Об этом можно судить с помощью специальных тестов, результаты которых в обобщенном виде представлены в таблице 2.

Величина того или иного эффекта гестагена определяется не только характером взаимодействия гормона с соответствующим рецептором, но и его фармакокинетикой. Кроме того, поскольку гестагены применяют при ГЗТ и контрацепции совместно с эстрогенами, важно оценивать действие препарата в совокупности, учитывая, что гестагенный и эстрогенный компоненты влияют на активность друг друга. Для ГЗТ особое значение имеет наличие у гестагена частичного андрогенного эффекта, который может противодействовать положительному влиянию эстрогенов на обмен липидов. Особого внимания с этой точки зрения заслуживает диеногест — единственное производное 19-нортестостерона с клинически выраженными антиандрогенными свойствами.

Показания к использованию гестагенов

После открытия прогестерона, начиная с 30-х гг. прошлого века, гестагены (прогестины) начали широкого применяться в медицинской практике, и за прошедшие годы показания к их применению значительно расширились (табл. 3.), учитывал новые данные о механизмах действия стероидных гормонов.

Компенсация недостаточности желтого тела [показать] .

Первичное показание к использованию гестагенов — восполнение дефицита эндогенного прогестерона при недостаточности желтого тела, которая может иметь место как до, так и после середины жизни женщины (первая и вторая фазы).

Первая фаза включает период после менархе до 35-40 лет, когда наблюдается доминирование эстрогенов. При относительном превышении уровня эстрогенов по отношению к прогестерону наблюдаются нарушение менструального цикла, предменструальный синдром (включает чувство переполнения молочных желез и мастодинию), развитие миом и мастопатии. Во всех этих случаях гестагены назначают ежедневно в течение 10-14 дней во вторую половину цикла до тех пор, пока перечисленные симптомы не исчезнут. Если наблюдается аменорея, то прогестиновый тест — наилучший способ выяснения ее причины. Женщинам с синдромом поликистозных яичников назначают гестагены без андрогенной активности (препарат выбора — ципротерона ацетат). В случае недостаточности эндогенных гестагенов для имплантации яйцеклетки, для обеспечения нормальной беременности применение гестагенных препаратов является необходимым, но схемы их использования требуют уточнения с учетом синтеза и метаболизма прогестерона у каждой пациентки.

Во вторую фазу жизни, начинающуюся в 45-48 лет, недостаточность желтого тела обычно сопровождается гипоэстрогенемией. В связи с этим в течение 20-21 дня каждого цикла следует принимать дозу гестагена, достаточную для антигонадотропного эффекта, в сочетании с природным эстрогеном, так как этинилэстрадиол может оказывать нежелательное действие на сердечно-сосудистую систему.

Для ГЗТ чаще всего используют производные 17альфа-гидроксипрогестерона (прогестерона), 19-норпрогестерона и 19-нортестостерона.

Производные прогестерона по своим свойствам ближе к эндогенному гормону, но они, как правило, имеют невысокую биодоступность. В то же время производные 19-нортестостерона, подразделяющиеся на эстраны (норэтистерон, норэтинодрел) и гонаны (левоноргестрел, гестоден, норгестимат, дезогестрел), характеризуются высокой биодоступностью и рядом дополнительных свойств как полезных, так и нежелательных. Особый интерес представляют так называемые «гибридные» прогестины — норпрегнаны: промегестон (R 5020), номегестрола ацетат, тримегестон и производное андростана — дроспиренон. Эти прогестины объединяют свойства природного прогестерона и современных 19-норпрогестинов. Общей структурной особенностью гибридных прогестинов является отсутствие 17альфа-этинильной группы [38,40]. Первым таким соединением стал диеногест (17альфа-цианометил-17бета-гидрокси-4,9-эстрадиен-3-один; STS 5579) [39].

Использование гестагенов при проведении ГЗТ у женщин с интактной маткой необходимо для защиты эндометрия от пролиферативного действия эстрогенов. От характера используемого гестагена существенным образом зависит не только спектр получаемых фармакологических эффектов, но и приемлемость (переносимость) препарата [49].

В составе ГЗТ, проводимой у женщин с интактной маткой, гестаген в адекватной дозе (в обязательном порядке) назначается в течение 10 дней каждого цикла для предотвращения гиперплазии эндометрия, вызываемой эстрогенами, принимаемыми в течение 21 дня [46]. Если эстроген принимается в течение 28 дней, то продолжительность приема гестагена увеличивают до 14 дней. В период постменопаузы комбинацию эстрогена с гестагеном принимают без перерыва. Для этой цели, обычно, используют левоноргестрел (125 мкг), диеногест (2 мг), медроксипрогестерона ацетат (5 мг), ципротерона ацетат (1 мг), дидрогестерон (10-20 мг) или норэтистерона ацетат (1 мг). У пожилых пациенток с высокой степенью гиперплазии эндометрия для ее подавления требуются более высокие дозы гестагена. Всасывание прогестерона, даже в микронизированной форме после перорального введения, очень вариабельно, и биодоступность невелика. В то же время синтетические гестагены, особенно производные андростана и эстрана, как правило, быстро всасываются и имеют высокую биодоступность, их максимальная концентрация в сыворотке сохраняется в течение 2-5 часов.

Выбор гестагена, дозы и режима использования определяются его способностью эффективно защищать эндометрий, оказывать положительное влияние на обменные процессы, способствуя улучшению самочувствия женщины, и не противодействовать терапевтическим эффектам эстрогенов в плане профилактики и лечения остеопороза, предотвращения развития атеросклероза, болезни Альцгеймера и атрофических изменений слизистых оболочек и кожи.

В этом аспекте особый интерес вызывает новый гибридный гестаген диеногест, уникальность которого состоит в том, что в одной молекуле удалось объединить положительные свойства 19-норпрогестинов (высокая биодоступность при пероральном приеме, короткий период полужизни в сыворотке, отсутствие влияния на цитохром Р450 в микросомах печени, выраженная способность вызывать трансформацию эндометрия, надежное ингибирование овуляции и хороший контроль цикла) и производных прогестерона (умеренное антигонадотропное действие, антиандрогенная активность) [8, 24, 26, 27, 33]. Кроме того, только для диеногеста присущи такие свойства, как селективность к рецепторам прогестерона, отсутствие взаимодействия с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС) и практическое отсутствие влияния на различные параметры метаболизма.

Способность различных гестагенов влиять на матку и яичники, отраженная в величине дозы, вызывающей трансформацию эндометрия (ТД), ингибирующей овуляцию (ДИО) и сдвигающей срок менструации (ДСМ), представлена в таблице 4.

Помимо того, что диеногест обладает очень сильным прогестагенным влиянием на эндометрий, он полностью лишен эстрогенных, антиэстрогенных и андрогенных свойств. Антигонадотропное влияние, а именно подавление секреции ФСГ и ЛГ выражено незначительно. У женщин с регулярным менструальным циклом необходимый антиовуляторный эффект достигается при использовании только 1 мг диеногеста в день, в основном, благодаря его периферическому воздействию — подавлению предовуляторного овариального пика 17β-эстрадиола. Это препятствует положительному по механизму обратной связи воздействию на гипофиз, в результате чего не возникают овуляторные пики ФСГ и ЛГ или они являются отсроченными [19-21].

По величине отношения дозы, необходимой для подавления овуляции (мг/сут), к дозе, вызывающей полноценную трансформацию эндометрия (мг/цикл), определенной в так называемом тесте Кауфмана, гестагены располагаются следующим образом: норэтинодрона ацетат, левоноргестрел, гестоден [1], дезогестрел и норгестимат [3], ципротерона ацетат и хлормадинона ацетат [5-7], диеногест [17]. Таким образом, для диеногеста характерно преобладание периферических эффектов, что определяет его благоприятное воздействие на эндометрий, близкое к природному прогестерону.

Эндометриоз — патологическое состояние, характеризующееся доброкачественным ростом ткани, по своим свойствам сходной с тканью эндометрия.

Гестагены очень эффективны для лечения симптомов эндометриоза и предотвращения его рецидивов [31, 54]. Для этой цели обычно используют гестагены без андрогенной активности (медроксипрогестерона ацетат, дидрогестерон) в течение длительного срока.

Для оценки возможности использования диеногеста в лечении эндометриоза использовали модель хирургической аутотрансплантации эндометриоидных имплантатов с последующей овариэктомией. Диеногест оказался наиболее эффективным как для профилактики, так и для лечения экспериментально индуцированного эндометриоза у грызунов и кроликов, так как при его использовании наблюдалось улучшение вызванных имплантатами нарушений внутриклеточного метаболизма и показателей иммунитета [30]. Поэтому при проведении клинических испытаний диеногеста у больных с эндометриозом было принято во внимание, что механизм его действия может быть не только прогестагенным, но и специфическим антипролиферативным [36]. Полученные клинические результаты свидетельствуют о том, что диеногест может применяться с целью уменьшения выраженности эндометриоидных гетеротопий и симптомов, типичных для клинической картины этого заболевания.

Следует подчеркнуть, что большинство прогестинов, которые применяют для лечения эндометриоза, должны при этом заболевании использоваться в более высоких дозах, чем в составе комбинированных оральных контрацептивов (КОК) или препаратов для ГЗТ. Это относится к норэтистерона ацетату, дидрогестерону и медроксипрогестерона ацетату [40] (табл. 5).

В противоположность этому, диеногест является первым прогестином, который при эндометриозе может быть использован в низкой дозе (всего 2 мг/сут), что указывает на высокую тропность препарата к эндометрию. Повышение его дозы до 10 мг 2 раза в день не усиливало клиническую эффективность и не ухудшало переносимость. Побочные эффекты при приеме диеногеста наблюдались крайне редко. По данным стандартизированного опросника, он значительно улучшал общее самочувствие [21].

Еще одной сферой медицинского применения гестагенов является их использование в составе гормональных контрацептивов [7, 52, 44].

Все современные гормональные контрацептивы можно разделить на гестагенные и комбинированные гестаген-эстрогенные препараты.

Контрацептивы, содержащие только гестаген, в меньшей степени, чем комбинированные, подавляют овуляцию (овуляция происходит приблизительно у 40% женщин, применяющих гестагенную контрацепцию). Поэтому принято считать, что важное значение в противозачаточном действии чисто гестагенных препаратов имеет увеличение вязкости цервикальной слизи, затрудняющее попадание сперматозоидов в полость матки. Даже в тех редких случаях, когда сперма проникает в полость матки, подвижность сперматозоидов оказывается пониженной и вероятность оплодотворения яйцеклетки близка к нулю. Кроме того, гестагены уменьшают число и диаметр желез в эндометрии, а также толщину эндометрия, что снижает возможность имплантации.

Оральные гестагенные контрацептивы (например, левоноргестрел 0,03 мг) часто назначают кормящим женщинам, а также при наличии противопоказаний к использованию эстрогенов. Установлено, что при применении таких препаратов количество гормона, выделяемого с грудным молоком, минимально и практически не оказывает влияния на младенца. При грудном вскармливании, как правило, наблюдаются аменорея и подавление функции яичников, овуляция маловероятна и повышенная вязкость цервикальной слизи затрудняет проникновение спермы в полость матки. Все эти факторы потенцируют контрацептивный эффект гестагенов в период лактации.

В последние годы довольно большое распространение получили парентеральные гестагенные контрацептивные препараты: инъекционные, имплантационные и внутриматочные. Гестагенные парентеральные контрацептивы показаны женщинам, которые плохо переносят пероральные комбинированные гормональных средства или недостаточно внимательны, чтобы строго соблюдать режим ежедневного приема препарата. К преимуществам парентеральных контрацептивов следует отнести возможность использования гормонов в более низких дозах, чем при приеме внутрь, что обусловлено исключением их частичного метаболизма при первичном прохождении через печень. Принципиально новым достижением следует признать разработку внутриматочной системы, содержащей контейнер с гестагеном левоноргестрелом (52 мг), который, постепенно высвобождаясь, оказывает местное воздействие на матку. Система сочетает в себе преимущества внутриматочных спиралей и гормональных контрацептивов, имея при этом ряд преимуществ. По сравнению с пероральными контрацептивами при ее использовании требуется меньшая доза гормона, а по сравнению с внутриматочными медьсодержащими спиралями она не вызывает воспалительных реакций в эндометрии, значительно уменьшает интенсивность менструальных кровотечений и частоту дисменореи. Система приобретает все большую популярность, особенно у рожавших женщин и женщин позднего репродуктивного возраста, когда требуется снижение доз гормонов в используемых контрацептивных средствах. При этом важно, что левоноргестрел защищает женщин от остеопороза, в отличие от другого гестагена — медроксипрогесторона ацетата.

Вместе с тем, в настоящее время большинство женщин предпочитают применять комбинированные оральные контрацептивы, как наиболее надежные, удобные (хорошо контролирующие менструальный цикл) и доступные.

Если в качестве эстрогенного компонента практически всех современных комбинированных оральных контрацептивов используют этинилэстрадиол, то химическая структура гестагенного компонента различна. Именно от природы гестагена, в первую очередь, зависят как величина ингибирования овуляции и увеличение вязкости слизи шейки матки (собственно контрацепция), так и дополнительные эффекты — контроль менструального цикла, изменение обмена липидов, углеводов, белков, андрогенов и др., определяющие индивидуальные характеристики препарата и создающие возможность оптимального выбора.

Среди современных гестагенов наиболее сильным и избирательным по специфическому фармакологическому действию является гестоден; его создание позволило снизить дозу гестагенного компонента до самого низкого уровня [12-15]. В дозе 75 мкг гестоден в сочетании с этинилэстардиолом (30 или 20 мкг) входит в состав нескольких монофазных препаратов. Содержится он и в некоторых трехфазных комбинированных контрацептивах.

Безопасность и высокая эффективность гестоденсодержащих препаратов была доказана в многочисленных доклинических и клинических испытаниях [10, 17, 35, 41, 45, 47, 53]. Фармакологическое обоснование возможности создания на основе гестодена сверхнизкодозированных комбинированных оральных контрацептивов состоит в том, что у добровольцев его ежедневная доза, необходимая для подавления овуляции (основной механизм контрацепции), является наименьшей (0,03 мг/день) по сравнению с другими гестагенами, используемыми в современных гормональных контрацептивах: дезогестрелом (0,06 мг/день), норгестиматом (0,2 мг/день), левоноргестрелом (0,05 мг/день) и норэтистерона ацетатом (0,5 мг/день). Гестоден активен сам по себе и обладает практически 100% биодоступностью, тогда как, например, дезогестрел проявляет свою активность только в виде метаболита 3-кето-дезогестерла и обладает примерно 60% биодоступностью. Данные о рецепторотропной активности гестодена, 3-кето-дезогестрела и прогестерона представлены в таблице 6.

Из таблицы следует, что гестоден и 3-кето-дезогестрел имеют более высокое сродство к прогестероновым рецепторам, чем сам прогестерон. Оба производных 19-нортестостерона проявляли заметное сродство к андрогенным рецепторам простаты и глюкокортикоидным рецепторам тимуса; прогестерон в этом отношении был менее активен. Гестоден и 3-кето-дезогестерл сильно отличались в отношении тропности к минералокортикоидным рецепторам; в этом случае гестоден имеет сходство с прогестероном. Ни одно из испытуемых соединений не взаимодействует с эстрогенными рецепторами. Если использовать только эти данные и на их основании строить гипотезы о преимуществе того или иного препарата, рассчитывая индексы андрогенности, то можно прийти к неправильным выводам, как это имеет место, например, в работе В.Н. Серова и С.В. Никитина [3]. Однако, как уже отмечалось выше, сам по себе факт связывания еще не говорит о том, будут ли рецепторы активированы или ингибированы — поэтому U. Fuhrmann и соавт. [16] провели дополнительное исследование с целью оценки способности гестагенов активировать рецепторы андрогенов, глюкокортикоидов и минералокортикоидов по степени индукции рецепторопосредуемой транскрипции. Было обнаружено, что если агонист андрогенных рецепторов R1881 стимулирует эти рецепторы в клетках CV-1 крысы, то прогестерон не влияет на их функциональную активность. При этом 3-кето-дезогестрел в концентрациях 10-6 и 10-5 М стимулировал андрогенные рецепторы сильнее, чем гестоден. При оценке андрогенной активности гестагенов в организме мыши in vivo не было найдено различий между гестоденом и дезогестрелом (пролекарство 3-кето-дезогестрела) по их способности стимулировать активность андрогензависимого фермента бета-глюкуронидазы в почках [9]. Несмотря на то, что дезогестрел и гестоден имеют небольшую адрогеноподобную активность, их комбинация с этинилэстрадиолом характеризуется in vivo выраженным антиандрогенным действием, благодаря индукции синтеза глобулина, связывающего половые стероиды и ингибированию выработки гонадотропинов, стимулирующих синтез андрогенов в яичниках. Приведенные факты свидетельствуют о том, что оценка андрогенных свойств гестагенов самих по себе, вообще, не может дать правильной информации об андрогенной активности комбинированного препарата, содержащего гестаген и эстроген.

Сравнивая преимущества и недостатки дезогестрел- и гестоденсодержащих комбинированных оральных контрацептивов, с точки зрения их эффективности в плане лечения гиперандрогиний, не следует забывать, что в рекомендациях по их применению нет таких показаний, как акне, гирсутизм, андрогенетическая алопеция или себорея, но они существуют для комбинированного гормонального препарата, содержащего, помимо этинилэстрадиола (35 мкг), ципротерона ацетат (2 мг) — уникальный гестаген, обладающий антиандрогенной активностью, обусловленной блокадой андрогенных рецепторов и ингибированием a-редуктазы, катализирующей превращение тестостерона в более активный дигидротестостерон. В сочетании с этинилэстрадиолом ципротерона ацетат, также как и другие комбинированные контрацептивы, повышает уровень глобулина, связывающего половые стероиды, и ингибирует выработку гонадотропинов гипофизом, что приводит к уменьшению как общей концентрации андрогенов, так и их свободной фракции. В многочисленных рандомизированных клинических сравнительных исследованиях было доказано, что по антиандрогенной активности эстрадиол 35 мкг/ципротерона ацетат 2 мг достоверно превосходит другие комбинированные оральные контрацептивы, в т.ч. дезогестрелсодержащие [15].

Сосредоточив внимание на дополнительных эффектах гестагенов, ученые предложили для целей контрацепции новый гестаген — диеногест, характеризующийся не только хорошей переносимостью, но и сочетанием достоинств природного прогестерона с метаболической устойчивостью синтетических 19-норгестагенов. Диеногест не накапливается в организме при ежедневном приеме и никак не влияет на основные виды обмена — белковый, липидный и углеводный.

Особое преимущество диеногеста в ряду гестагенов состоит в его антиандрогенной активности, поскольку другим 19-норгестагенам, напротив, присущи андрогенные свойства. В отличие от них диеногест не ингибирует активность цитохрома Р450 в микросомах печени крыс и не связывается со специфическими транспортными белками крови — глобулинами, переносящими половые стероиды и глюкокортикоиды.

Учитывая все вышеперечисленные обстоятельства, был разработан оральный комбинированный контрацептив, содержащий 2 мг диеногеста и 30 мкг этинилэстрадиола, который по своим свойствам приближается к представлениям о препарате для широкого применения. Благодаря высокой контрацептивной надежности, очень хорошей переносимости, метаболической нейтральности, контролю менструального цикла и положительному действию на кожу и волосы, он может применяться в течение всего репродуктивного периода.

Заключение

Физиологические и фармакологические исследования, проведенные в последние десятилетия, позволили описать механизм действия прогестерона и синтетических гестагенов на матку, уточнить их участие в регуляции менструального цикла, пролиферации и дифференциации клеток эндометрия; процессах овуляции и имплантации; росте матки и поддержании беременности [23, 28, 34, 37, 48]. Прогресс в исследовании механизмов действия прогестерона и синтетических гестагенов на репродуктивную систему млекопитающих привел к разработке современных гестагенных препаратов, нашедших широкое применение для ГЗТ, гормональной контрацепции, лечения эндометриоза и гормонозависимых опухолей. Однако для правильного выбора гестагенсодержащих препаратов необходимо иметь более точную информацию о молекулярных механизмах их действия как в отдельности, так и в комбинации с эстрогенами. Эти данные необходимы для разработки адекватных критериев выбора того или иного гестагена для каждой женщины в соответствии с индивидуальными особенностями функционирования ее гестагенных рецепторов. Дальнейшие углубленные исследования всех этапов реализации биологической активности гестагенов в клетках разных типов (в норме и патологии) должны способствовать более селективному использованию гестагенных препаратов для ГЗТ, контрацепции, и, особенно, при лечении гормонозависимых опухолей.