Сегодня мы много говорим о гестагенах — гетерогенной группе лекарственных средств, которая отличается по фармакокинетическим, фармацевтическим и клиникофармакологическим свойствам. Представить практику гинеколога без этой группы препаратов — невозможно.
На сегодня отношение к гестагенам в корне изменилось. Данная группа препаратов сейчас не рассматривается как аналог для заместительной терапии. В процессе эволюции применения гестагенов произошел переход от заместительной терапии к патогенетической. В качестве заместительной терапии используется только 12% аналогов прогестерона. В подавляющем числе случаев гестагены назначают с целью патогенетической коррекции патологических состояний, возникающих при нарушении течения беременности. Таким образом, мы должны в соответствии с требованиями времени по другому смотреть на последствия их применения, особенно в высоких дозах. Вопрос доз должен возникнуть у врача, когда одни гестагены назначаются в малых дозах — 10-50 мг, другие проявляют клинический эффект в дозах 600-800 мг, а в некоторых случаях — более 1000 мг.
Естественное происхождение гестагенов
Не секрет, что современным трендом является использование лекарственных средств природного происхождения. Поэтому, беря в руки гестагенный препарат, врач часто задается вопросом естественности происхождения лекарств. Это правильный подход, однако всегда следует помнить: самый сильный яд получен из растительного сырья. Поэтому не всегда слово «природный» коррелирует со словом «безопасный». Не искусственности боится сегодня современная фармакология, а лекарств с непредсказуемой фармакологией и фармакодинамикой.
Вместе с тем есть глубокое убеждение наших пациентов, что если лекарства получены из травы или растительного происхождения, то они более благоприятно действуют на организм. Да, действительно, есть теория комплиментарности, которая гласит: чем ближе к эндогенному субстрату мы получаем молекулу лекарственного препарата, тем быстрее этот препарат включается в метаболический процесс, находит свою мишень, тем безопаснее он обезвреживается в печени в процессе метаболизма. В действительности все, что сегодня используется в акушерстве, имеет наивысшую степень родства и натуральности.
История медицины знает много трагедий, связанных с копированием природных молекул. Когда впервые в шестидесятые годы получили кортизол, весь мир вздохнул — наконец больные ревматоидным артритом получили эффективное лечение. Через год этот же мир ужаснулся, когда увидел, что случилось с пациентами, которые получали натуральный (полная биологическая копия) ГКС. Фармакология — это наука, которая ответила на вопрос: почему так происходит? Выяснилось, что причиной побочных действий является низкая селективность, дозозависимость, быстрое разрушение. Все эти минусы не позволили кортизолу стать высокоэффективными лекарствами. После чего мир пошел по пути создания молекул, очень похожих на кортизол, с такой же биологической активностью, но значительно меньшими побочными эффектами. Почему же тогда мы забываем о таких моментах, когда говорим о стероидных половых гормонах? Хотелось бы, чтобы мы избавились от мифов, которые продолжают циркулировать в медицинской среде.
Классификация гестагенов
Сегодня мы знаем, что все прогестины можно разделить на три группы: натуральные, синтетические и ретропрогестерон.
К первой группе относятся точные биологические копии самого прогестерона. В литературе встречается термин «натуральный». Однако правильно их называть биоидентичнымы копиями прогестерона. Синтетические прогестины рождаются в условиях лабораторий методом химического синтеза. Их получают путем добавления к основной структуре определенных частей активных молекул, которые обеспечивают совсем различные эффекты гестагенов. Абсолютно обособлено среди всех прогестеронов стоит ретропрогестерон, который отличается от биологической копии только стереохимическими свойствами, но при этом не имеет никаких химических различий, как синтетические.
Если мы посмотрим на современную линейку прогестинов, то увидим, что есть чистые агонисты — молекулы, которые действуют с прогестероновыми рецепторами в максимальной степени, обеспечивая прогестагеновое действие. К ним относят точную молекулярную копию прогестерона и дидрогестерон.
Остальные представители синтетических гестагенов имеют различные изменения в молекуле, которые могут проявлять частично глюкокортикоидные, эстрогенные, антиэстрогенные, андрогенные и антиандрогенные свойства.
Вся синтетическая палитра гестагенов — это проявление персонификации в гинекологической практике, когда женщине с ее индивидуальным фенотипом можно подобрать гормональный контрацептив, который позволит выполнить несколько целей, в том числе достичь гормонального баланса, обеспечив лечебным и контрацептивным эффектом. Но в акушерской практике гестагены синтетического происхождения (особенно с такими разнообразными свойствами) категорически запрещены. Поэтому беременным можно назначать препараты, имеющие только гестагенные свойства. В акушерской практике нас интересует только один прогестагеновый эффект, который должен быть мощным, стабильным, предсказуемым. Он не должен сочетаться с другими видами гормональных воздействий.
В полной мере всем фармакологическим требованиям, которые предъявляются к гестагенам для принятия в преконцепционном периоде и во время беременности, соответствуют только две молекулы: точная копия прогестерона и дидрогестерон.
Таким образом, в акушерстве применяется прогестерон и дидрогестерон, в репродуктологии — только копия прогестерона, а в гинекологии — вся палитра.
На сегодня мир идет по пути создания более селективных прогнозируемых молекул, потому что это всегда большая безопасность. Фармацевтическая компания, которая выбрала путь получения из прогестерона более селективной молекулы, использовала технологию ультрафиолетового облучения. Молекула прогестерона облучается ультрафиолетом, что дает возможность «согнуть» ретростероидную структуру и обеспечить селективность. Таким образом достигается комплиментарность молекул прогестерона. Можно сказать, что эта технология позаимствована у природы, ведь известно, как под действием высокой температуры углерод, меняя свои стереохимические свойства кристаллической решетки, превращается сначала в алмаз, а затем в бриллиант. Естественный подход позволил из обычного плоского прогестерона получить ретропрогестерон — эффективный и безопасный препарат дидрогестерон, разрешенный для применения в акушерской практике.
Итак, ретроструктура дала высокую селективность, отсутствие андрогенного, эстрогенного, анаболического, минералокортикоидного, термогенного влияния без угнетения овуляции в терапевтических дозах.
Преимущество дидрогестерона заключается в том, что он не имеет генерических версий. Его технология уникальна. Высокая селективность позволяет получить эффект при нарушении рецептивности в меньшей дозе.
Почему селективность важнейшее свойство гестагена?
Дело в том, что активация прогестероновых рецепторов руководит транскрипцией 1 800 генов, эстрогеновых — 600 генов, андрогеновых — 250 генов. Активация всех трех типов рецепторов привлекает 10% всего генома.
Применение неселективных гестагенов при высоких дозах прогестерона (селективность теряется с повышением дозы), метаболиты которых активируют эстрогеновые рецепторы, приводят к активации 2 400 генов. Надо помнить, что прогестерон — предшественник синтеза других стероидных гормонов, избыточная активация и привлечение сотни генов которых неизбежно приведет к нарушению развития плода. Надо понимать, что оригинальные препараты изучаются всю жизнь. Благодаря таким инвестициям мы имеем возможность открывать новые их свойства. Например, аспирин уже далеко не противовоспалительный препарат, но сегодня уже никто не может представить себя без него в кардиологии благодаря его антиагреционным свойствам. И даже в профилактике болезни Альцгеймера. Поэтому лекарственным препаратом должен быть хорошо известный, понятный продукт, с которым можно безопасно работать.
