Жіночий лікар №2 2007, стр.15

Публикуется с разрешения редакции журнала «Российский вестник акушера-гинеколога».

В обзоре рассматриваются основные аспекты безопасности действия современных лекарственных эстрогенов и гестагенов на печень и желчевыводящие пути. Обсуждаются подходы к профилактике и коррекции возможного нежелательного гепатотропного действия эстрогенов и гестагенов.

Современные эстрогенные и гестагенные лекарственные средства в акушерско-гинекологической практике
Эстрогены, гестагены и их современные синтетические аналоги (гомологи) как лекарственные средства (ЛС) широко применяются в акушерско-гинекологической практике при различной патологии, связанной с недостаточностью гормональной функции яичников (включая климактерический и посткастрационный синдромы); расстройствах менструального цикла; бесплодии; для коррекции нарушений родовой деятельности; гормональной контрацепции; профилактики и лечения остеопороза в период менопаузы; некоторых опухолях; при явлениях андрогенизации (акне, себорея, гирсутизм) [3, 11, 12]. Гормональная терапия может носить, в определенной мере, и профилактический характер. Так, гормональная контрацепция у женщин репродуктивного периода жизни обуславливает гармоничную половую жизнь и гибкое планирование желательной беременности, а заместительная гормональная терапия у женщин во время менопаузы устраняет (сглаживает) симптоматику климактерия, снижает инициируемую эстрогенным дефицитом заболеваемость и даже повышает общий жизненный прогноз [1, 3, 9, 11, 12]. Очевидно повышение внимания к вопросам рационального лечебно-профилактического использования эстрогенных и гестагенных ЛС в амбулаторной и клинической практике, «подпитываемого» в том числе активной маркетинговой политикой фармацевтических компаний их производителей.

Прогресс в области фармацевтики и фармакологии ЛС и гормональной терапии выразился в успешном внедрении в клиническую практику большого арсенала лекарственных эстрогенов и гестагенов с широким спектром гормонального воздействия (табл. 1) при минимальном риске нежелательных эффектов (НЭ) в сравнении со «старыми» аналогами. Вместе с тем сохраняется проблема безопасности гормональной терапии эстрогенными и гестагенными ЛС: прежде всего, серьезен риск их проонкогенного и тромботического (тромбоэмболического) действия [3, 8, 11, 12]. Весьма актуальна проблема НЭ лекарственных эстрогенов и гестагенов, мишенью которых является гепатобилиарная система (ГБС) [3]. Важность прогнозирования, профилактики и коррекции НЭ лекарственных эстрогенов и гестагенов детерминирована многими факторами; в числе наиболее значимых следует выделить:
- широкий спектр патологии гепатобилиарной системы у женщин, распространенность и выраженность которой повышается с увеличением возраста;
- центральную роль печеночного метаболизма не только в фармакокинетике, но и в реализации фармакодинамических параметров (включая токсическое действие) эстрогенов и гестагенов;
- детерминированность индивидуальным состоянием ГБС характера воздействия эстрогенов и гестагенов на обменные процессы, гемостаз и фибринолиз, иммунитет, гомеостаз в целом;
- взаимоизменение характера биологической и фармакологической активности многих ксенобиотиков (включая ЛС), подвергающихся биотрансформации и метаболизму в печени, в условиях одновременного (длительного!) приема эстрогенов и гестагенов;
- нескорригированные НЭ эстрогенов и гестагенов, направленные на ГБС, могут провоцировать развитие патологии желудочно-кишечного тракта, реактивного панкреатита и сахарного диабета, нарушение липидного обмена и возникновение атеросклероза, нарушение гемокоагуляции и появление веноокклюзионных реакций, развитие дерматитов и дерматозов, почечной недостаточности и даже могут инициировать возникновение опухолевой патологии печени.

Таблица 1. Сравнительная характеристика гормональной активности основных лекарственных эстрогенов и прогестагенов [1, 3, 11, 13, 16, 20]

Лекарствен-
ные эстро-
гены и прогестагены

Гормональная активность
Анти-
гона-
до-
троп-
ная
анти-
эс-
тро-
ген-
ная
эс-
тро-
ген-
ная

анти-
гес-
та-
ген-
ная
гес-
та-
ген-
ная

анти-
андро-
ген-
ная
ан-
дро-
ген-
ная

Глю-
ко-
корти-
коид-
ная
анти-
мине-
рал-
корти-
коидная
Эстрогены
Натуральные (естественные)
17-бета-
Эстрадиол
+
Эстриол+-++-+-+/-+/-
Эстрон+-++-+--+/-
Конъюгиро-
ванные эстрогены
+
Синтетические (полусинтетические)
Эстрадиола валерат+
Прогестагены
Прогестерон и его производные
Прогестерон+/-+--++/--+/-+
Дидрогесте-
рон
-
Медрогестон++--++/-_--
Ципротерона ацетат+
Медроксипро-
гесторона ацетат
+
Номегестрол++--++-+-
Производные 19-нортестостерона
Норэтисте-
рон
+++-+-+/---
Линестренол+++-+-+/---
Норэтино-
дрел
++/-+-+-+/---
Этинодиола диацетат+
Норгестрел++--+-+--
Дезогестрел++--+-+--
Норгестимат++--+-+--
Гестоден++--+-++/-+/-
Диеногест+---++---
Гестринон++-+/-+/--+--
Тиболон+-+-+-+--
Производные спиронолактона
Дроспиренон++--++--+

Характеристика НЭ эстрогенных и гестагенных лекарственных средств, направленных на ГБС
Подавляющее большинство лекарственных эстрогенов и гестагенов характеризуется высоким печеночным клиренсом, т.е. при пероральном применении они подвергаются активному метаболизму в печени и лишь затем поступают в систему кровообращения для реализации своей биологической активности [2, 3]. Если не использовать пероральный путь введения, то можно избежать эффекта первого прохождения через печень и тем самым уменьшить их сильное гепатоцеллюлярное действие [2, 3]. Пресистемная (печеночная) элиминация ведет к существенному уменьшению биодоступности эстрогенов и гестагенов. У женщин старших возрастных групп отмечается снижение печеночного клиренса, что требует для уменьшения гепатотоксичности эстрогенов и гестагенов либо применять их в меньшей дозировке, либо использовать парентеральные (местные, трансдермальные) пути их введения.

Патология ГБС, служащая противопоказанием к применению эстрогенных и гестагенных ЛС, включает острые (обострение хронических) гепатит, холангит, холецистит; цирроз печени; желчнокаменную болезнь; тяжелые нарушения функции печени (печеночную недостаточность); кистозную и опухолевую патологию печени; желтуху, генерализованный кожный зуд и кожные высыпания (в том числе во время предшествовавшей беременности); функциональные семейные гипербилирубинемии (синдромы Дубина-Джонсона и Ротора); пигментный гепатоз [3]. В ходе длительного применения ЛС, содержащих эстрогены и гестагены, может наблюдаться ухудшение исходно нормальных печеночных биохимических показателей и проб (табл. 2), и даже формироваться функциональные и структурные изменения ГБС (табл. 3).

Более серьезен характер возможных структурно-функциональных и биохимических нарушений в ходе гормональной терапии при имеющихся заболеваниях ГБС (включая анамнестические указания на них). Поэтому перед началом гормональной терапии обязателен скрининг с целью выявления имеющихся (имевшихся ранее) противопоказаний к назначению эстрогенов и гестагенов. Известно, что гепатоцеллюлярная недостаточность снижает скорость метаболизма липидорастворимых ЛС (в том числе эстрогенов и гестагенов) и нарушает их связывание, а патология желчеотделения уменьшает всасывание и выведение с желчью липидорастворимых ЛС. Установлено, что чрезмерные и длительные режимы дозирования эстрогенов и гестагенов могут индуцировать развитие опухолевой патологии печени (нодулярную гиперплазию, аденому, гепатоцеллюлярную карциному) [4, 6, 10, 14]. Это свидетельствует о необходимости динамического контроля за состоянием печени в ходе гормональной терапии (по показаниям - сканирование, сцинтиграфия, ультразвуковое, компьютерные, рентгенологические, контрастные исследования). Кроме того, изменение синтетической активности печени под действием эстрогенов может приводить к прогностически весьма неблагоприятному фактору инициирования эстрогенами протромботических, веноокклюзионных и тромбоэмболических реакций (повышается риск развития венозных тромбозов и тромбоэмболий) в сосудистой системе печени вплоть до редкого (но с высокой летальностью) тромбоза воротной вены. Увеличение лабораторных показателей печеночной активности при введении эстрогенов отражает, прежде всего, метаболическую активацию гепатоцитов. Причем гепатоцеллюлярное модулирующее действие эстрогенов в ходе их длительного использования характеризуется корреляцией функциональных печеночных показателей, уровня триглицеридов в крови и синтезируемых в печени факторов коагуляции.

Наиболее типичные и «ожидаемые» гепатопатические эффекты главным образом энтеральных форм лекарственных эстрогенов и гестагенов ограничены, как правило, риском развития холестаза (с повышением литогенности желчи и холелитиазом) и невоспалительного повреждения гепатоцитов [5]. Оральные эстрогены могут значимо инициировать холелитиаз вследствие снижения синтеза желчных кислот и повышения коэффициента насыщенности желчи со снижением растворимости желчных кислот. Эстрогены и производные 19-нортестостерона оказывают наиболее гепатоцеллюлярное влияние в сравнении с натуральным прогестероном и его производными. Хотя ряд современных норстероидов третьего поколения (дезогестрел, гестоден, норгестимат) и «гибридные» гестагены (диеногест) практически лишены гепатоцеллюлярной активности и соответственно гепатотоксичности [1, 9]. Известно, что воздействие конъюгированных эстрогенов на печень в 2-3 раза выше, чем 17-бета-эстрадиола. Риск развития внутрипеченочного холестаза без некрозов и гепатотоксического эффекта при применении эстрогенов и гестагенов (последние повышают токсичность первых) возрастает в период постменопаузы и при анамнестической желтухе во время беременности [6].

Сывороточные биохимические показатели позволяют распознать характер повреждения гепатоцеллюлярной системы при введении эстрогенов и гестагенов. Так, синдром холестаза объективизируется повышением в сыворотке уровня щелочной фосфатазы, общего билирубина, общего холестерина [5], синдром нарушения целостности гепатоцитов - повышением активности АЛТ, АСТ, ЛДГ, уровня общего билирубина (главным образом за счет конъюгированного), ГГТ [5]. Значительный рост содержания общего билирубина при снижении уровня общего холестерина, альбумина, протромбина и других, синтезируемых в печени факторов коагуляции, служит доказательством развития гепатоцеллюлярной недостаточности. Важными клиническими маркерами холестатического гепатоза и гепатотоксичности являются комплекс диспептических явлений, дискомфорт в правом подреберье (вплоть до болевого синдрома), нарушения липидного обмена, дисфункция иммунитете, упорные дерматиты и дерматозы, кожный зуд, желтуха, коагулопатии, нервно-психический синдром, лихорадка.

В системе печеночного микросомального метаболизма женских половых гормонов и их аналогов центральную роль играют изоферменты цитохрома Р-450 (СYP-450) [15]. Так, СYP3А4 является наиболее важным изоферментом СYP-450, регулирующим в печени метаболизм всех стероидов и большинства (более 60%) известных ЛС, причем эстрадиол, прогестерон и тестостерон являются его субстратами [15]. Более того, приводятся данные об участии в процессах метаболизма и биосинтеза эстрогенов и гестагенов целого ряда семейств СYP-450 [17]. В печени лекарственные эстрогены и гестагены подвергаются биохимическим синтетическим превращениям (глюкуронированию и др.) [1, 2, 9, 15, 17].